Ruxolitinib

Inhibiteur de JAK 1 et JAK 2 en hématologie et en dermatologie

Le ruxolitinib est un inhibiteur oral des janus kinases JAK 1 et JAK 2, introduit dans l'Union européenne par Novartis en 2012 sous le nom de Jakavi. Initialement autorisé dans le traitement de la myélofibrose, son spectre d'indications s'est élargi au fil des années à la polyglobulie de Vaquez (PV) et à la maladie du greffon contre l'hôte aiguë et chronique cortico résistante (GvHD). Depuis 2022, une formulation topique (crème Opzelura) est également disponible pour le traitement du vitiligo et de la dermatite atopique.

En hématologie, le ruxolitinib a fondamentalement transformé la prise en charge de la myélofibrose. Avant son autorisation, la réduction de la splénomégalie et le soulagement des symptômes dans cette maladie médullaire évolutive n'étaient guère possibles sur le plan médicamenteux. Les études COMFORT I et COMFORT II ont documenté une réduction significative de la taille de la rate, une amélioration des symptômes constitutionnels et une tendance à un bénéfice en termes de survie. Pour la GvHD et le vitiligo, des études pivots robustes existent également (REACH 2 et 3, TRuE V1 et V2).

Mécanisme d'action

Les janus kinases JAK 1, JAK 2, JAK 3 et TYK 2 sont des tyrosine kinases intracellulaires qui relaient la signalisation de nombreuses cytokines et facteurs de croissance. Après fixation de la cytokine sur son récepteur, les JAK phosphorylent les facteurs de transcription STAT, qui migrent vers le noyau et régulent l'expression génique. Dans les néoplasies myéloprolifératives comme la myélofibrose et la polyglobulie de Vaquez, cette voie de signalisation est activée de façon constitutive par la mutation JAK 2 V617F.

Le ruxolitinib inhibe de manière réversible le site de liaison de l'ATP de JAK 1 et JAK 2. L'activation constitutive des cellules malignes est atténuée, la prolifération clonale diminue, les cytokines inflammatoires sont réduites. Les conséquences cliniques sont une diminution de la splénomégalie, une amélioration de la fatigue, des sueurs nocturnes, du prurit et de la satiété précoce. Le ruxolitinib n'a pas d'effet curatif sur la maladie sous jacente, son action est essentiellement symptomatique.

Dans la GvHD, le ruxolitinib module l'orage cytokinique qui, après transplantation de cellules souches, active les cellules immunitaires du donneur contre les tissus du receveur. La réduction de l'interféron γ, de l'interleukine 6 et d'autres cytokines atténue l'inflammation cutanée, hépatique et digestive. Par voie topique dans le vitiligo, la substance rétablit la tolérance immunitaire envers les mélanocytes et favorise la repigmentation.

Indications

• Myélofibrose primaire et secondaire avec symptomatologie ou splénomégalie
• Polyglobulie de Vaquez en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance à l'hydroxyurée
• Maladie du greffon contre l'hôte aiguë et chronique cortico résistante après greffe allogénique de cellules souches, à partir de 12 ans
• Vitiligo non segmentaire chez l'adulte et chez l'enfant à partir de 12 ans, au visage et sur le corps, en crème topique (Opzelura)
• Dermatite atopique modérée par voie topique (Opzelura), autorisée dans certains pays

Posologie et administration

Myélofibrose : dose initiale adaptée au taux plaquettaire. Plaquettes supérieures à 200 000 par µl : 20 mg deux fois par jour ; entre 100 000 et 200 000 : 15 mg deux fois par jour ; entre 50 000 et 100 000 : 5 mg deux fois par jour. Titration de la dose toutes les 2 à 4 semaines selon l'efficacité et la toxicité. Polyglobulie de Vaquez : dose initiale de 10 mg deux fois par jour, adaptation selon l'hématocrite et les symptômes. GvHD aiguë et chronique : 10 mg deux fois par jour, adaptation selon la réponse et la tolérance.

Crème Opzelura : appliquer deux fois par jour en couche fine sur les zones cutanées concernées, au maximum sur 10 pour cent de la surface corporelle. La durée de traitement jusqu'à l'amélioration clinique est de plusieurs mois à un an, en particulier dans le vitiligo. Se laver soigneusement les mains après l'application, ne pas appliquer sur peau enflammée ou infectée.

Insuffisance rénale : en cas d'atteinte sévère, réduction de dose et surveillance rapprochée. Insuffisance hépatique : en cas d'atteinte modérée à sévère, réduction de dose. Patients âgés : aucune adaptation posologique uniquement liée à l'âge, vigilance accrue quant au risque infectieux et aux paramètres cardiovasculaires.

Effets indésirables

Très fréquents : anémie, thrombopénie, neutropénie, élévation des enzymes hépatiques, infections urinaires, réactivation d'un zona, infections respiratoires.

Fréquents : sensations vertigineuses, céphalées, hypertension, prise de poids, infections bactériennes et virales, ballonnements, constipation, hypercholestérolémie.

Peu fréquents à rares : infections opportunistes graves incluant réactivation tuberculeuse, pneumonie à Pneumocystis, réactivation de l'hépatite B, leuco encéphalopathie multifocale progressive (LEMP, cas isolés), cancers cutanés dont le mélanome, tumeurs cutanées non mélanome, événements cardiovasculaires, thromboembolies veineuses, syndrome de sevrage du ruxolitinib lors d'un arrêt brutal avec rebond des symptômes myéloprolifératifs.

Syndrome de sevrage : un arrêt brutal du ruxolitinib peut déclencher un syndrome sévère d'orage cytokinique avec fièvre, frissons, défaillance multi organes et tableaux proches du sepsis. Pour cette raison, le ruxolitinib doit toujours être diminué progressivement en fin de traitement, typiquement sur 1 à 2 semaines avec un traitement adjuvant par corticoïdes si nécessaire.

Interactions

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir) : augmentation marquée des concentrations plasmatiques de ruxolitinib, réduction de dose de 50 pour cent
• Inhibiteurs doubles des CYP3A4 et CYP2C9 (fluconazole) : également réduction de dose recommandée
• Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : concentrations plasmatiques réduites, envisager une augmentation de dose
• Vaccins vivants (ROR, varicelle, fièvre jaune, zona vivant) : contre indiqués pendant le traitement, à mettre à jour avant l'instauration
• Vaccins inactivés : possibles, réponse immunitaire partiellement diminuée
• Autres immunosuppresseurs, biomédicaments : risque infectieux additif, association uniquement dans une indication spécialisée ciblée

Précautions particulières

Bilan avant instauration : tuberculose, sérologies hépatites B et C, numération formule sanguine, transaminases, bilan lipidique, ECG, exclusion d'infections actives. Vérifier le statut vaccinal, mettre à jour les vaccins vivants avant l'instauration.

Information Rote Hand Brief pour les inhibiteurs de JAK 2023 : l'EMA a émis pour l'ensemble de la classe des inhibiteurs de JAK une alerte concernant l'augmentation des événements cardiovasculaires, des cancers, des thromboembolies et des infections graves, en particulier chez les patients à risque (âge supérieur à 65 ans, fumeurs, antécédent de cancer). Dans les indications oncologiques de la myélofibrose et de la polyglobulie de Vaquez, le bénéfice du ruxolitinib l'emporte clairement sur le risque ; dans la GvHD et le vitiligo, l'évaluation individuelle est plus importante.

Dépistage des cancers cutanés : sous traitement prolongé par ruxolitinib, l'incidence des tumeurs cutanées non mélanome et des mélanomes est augmentée. Un dépistage dermatologique annuel, une photoprotection rigoureuse et une biopsie précoce des lésions cutanées suspectes sont essentiels.

Grossesse : le ruxolitinib est contre indiqué. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace, y compris lors d'une utilisation topique. Allaitement : non recommandé, aussi bien par voie orale que topique, en raison des données relatives à l'exposition systémique.

Surveillance : numération formule sanguine toutes les 2 à 4 semaines les premiers mois, puis mensuellement. Transaminases, bilan lipidique, tension artérielle régulièrement. Anamnèse infectieuse, examen cutané annuel. En cas de suspicion de tuberculose active, d'infection grave ou d'anomalie hématologique, interrompre ou arrêter le traitement.

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Questions fréquentes

Sources

• EMA, Jakavi (ruxolitinib) EPAR
• EMA, crème Opzelura ruxolitinib EPAR
• AWMF, recommandations néoplasies myéloprolifératives et vitiligo
• Gelbe Liste, profil du ruxolitinib