Ruxolitinib
用于血液和皮肤疾病的 JAK1/JAK2 抑制剂
Ruxolitinib（鲁索替尼）是 Janus 激酶 JAK1 和 JAK2 的口服抑制剂，由诺华公司于 2012 年以 Jakavi 商品名在欧盟上市。最初用于骨髓纤维化，其适应证多年来扩展至真性红细胞增多症（PV）、类固醇难治性急性和慢性移植物抗宿主病（GvHD）。自 2022 年起，另有外用制剂（Opzelura 乳膏）用于白癜风和特应性皮炎。
在血液学中，Ruxolitinib 从根本上改变了骨髓纤维化的治疗。在其获批前，此进行性骨髓病很少有药物可以缩小脾脏或缓解症状。COMFORT I 和 COMFORT II 研究记录了脾脏显著缩小、体质症状改善及生存获益的趋势。对 GvHD 和白癜风，同样有稳健的注册研究（REACH 2 和 3、TRuE V1 和 V2）。
作用机制
Janus 激酶 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 是细胞内酪氨酸激酶，介导众多细胞因子和生长因子的信号通路。当细胞因子结合受体后，JAK 使 STAT 转录因子磷酸化，后者进入核内调节基因表达。在骨髓纤维化和真性红细胞增多症等骨髓增殖性肿瘤中，该通路因 JAK2 V617F 突变而持续激活。
Ruxolitinib 可逆性地抑制 JAK1 和 JAK2 的 ATP 结合位点。恶性细胞中的持续激活被减弱，克隆性增殖减少，炎性细胞因子降低。临床结果是脾脏缩小，疲乏、盗汗、瘙痒及早饱感改善。Ruxolitinib 对基础疾病无根治作用，效应主要为对症。
在 GvHD 中，Ruxolitinib 对干细胞移植后针对受者组织激活的供者免疫细胞所致细胞因子风暴起调节作用。降低干扰素 γ、白介素 6 等细胞因子，缓解皮肤、肝脏和肠道炎症。外用于白癜风时，药物恢复对黑色素细胞的免疫耐受并促进色素再生。
适应证
- 原发性和继发性骨髓纤维化伴症状或脾肿大
- 真性红细胞增多症对羟基脲反应不足或不耐受者
- 异基因干细胞移植后类固醇难治性急性和慢性移植物抗宿主病，12 岁以上
- 非节段型白癜风12 岁以上成人及儿童的面部和身体，外用乳膏（Opzelura）
- 中度特应性皮炎外用（Opzelura），部分国家已获批
剂量与服用
骨髓纤维化：起始剂量依血小板数。血小板超过 200000/µl 时 20 毫克每日两次，100000 至 200000 时 15 毫克每日两次，50000 至 100000 时 5 毫克每日两次。每 2 至 4 周根据疗效和毒性调整剂量。真性红细胞增多症：起始 10 毫克每日两次，按血细胞比容和症状调整。急慢性 GvHD：10 毫克每日两次，按反应和耐受调整。
Opzelura 乳膏：每日两次薄涂于受累皮肤，最大不超过体表 10%。至临床改善的疗程可数月至一年，尤其是白癜风。涂后彻底洗手，勿用于炎症或感染皮肤。
肾功能不全：重度损害时降低剂量并密切监测。肝功能不全：中至重度损害时降低剂量。老年患者：不仅因年龄无需调整剂量，应更关注感染风险和心血管参数。
不良反应
非常常见：贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、肝酶升高、尿路感染、带状疱疹再激活、呼吸道感染。
常见：眩晕、头痛、高血压、体重增加、细菌及病毒感染、胀气、便秘、胆固醇升高。
偶见至罕见：严重机会感染包括结核再激活、肺孢子菌肺炎、乙肝再激活、进行性多灶性白质脑病（PML，个例）、皮肤癌包括黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤肿瘤、心血管事件、静脉血栓栓塞、骤停时出现 Ruxolitinib 戒断综合征伴骨髓增殖症状反跳。
戒断综合征：骤停 Ruxolitinib 可出现严重细胞因子风暴综合征，伴发热、寒战、多器官衰竭及脓毒症样表现。因此结束治疗必须逐步减量，通常 1 至 2 周内减停，必要时同时给予皮质类固醇。
相互作用
- 强效 CYP3A4 抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦）：Ruxolitinib 血药浓度显著升高，剂量降低 50%
- CYP3A4 和 CYP2C9 双重抑制剂（氟康唑）：同样建议降低剂量
- CYP3A4 诱导剂（利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草）：血药浓度降低，可考虑增加剂量
- 活疫苗（MMR、水痘、黄热、带状疱疹）：治疗期间禁用，治疗前补种
- 灭活疫苗：可接种，免疫反应可能部分减弱
- 其他免疫抑制剂、生物制剂：叠加感染风险，仅在专科指征下有针对性地联合
特别提示
治疗前筛查：结核、乙肝和丙肝血清学、血常规、肝功能、血脂、心电图、排除活动感染。核查疫苗接种状态，治疗前补种活疫苗。
2023 年 JAK 抑制剂红手警告：EMA 对整个 JAK 抑制剂类别发出关于心血管事件、恶性肿瘤、血栓栓塞及严重感染增加的警告，尤其针对高危患者（年龄 65 岁以上、吸烟、有恶性肿瘤史）。在骨髓纤维化和真性红细胞增多症等肿瘤适应证中，Ruxolitinib 获益明显大于风险；在 GvHD 和白癜风中，个体评估更为重要。
皮肤癌筛查：长期使用 Ruxolitinib 下非黑色素瘤皮肤肿瘤及黑色素瘤发病率升高。应每年进行皮肤科筛查，坚持防晒，对可疑皮损尽早活检。
妊娠：Ruxolitinib 禁用。育龄女性须采取有效避孕措施，包括外用时。哺乳：不推荐，口服及外用均因系统暴露数据不足而不推荐。
监测：前几个月每 2 至 4 周查血常规，之后每月一次。定期查肝功能、血脂、血压。每年记录感染史及皮肤检查。可疑活动性结核、严重感染或血常规改变应暂停或停药。
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常见问题
Ruxolitinib 能治愈骨髓纤维化吗？
不能。Ruxolitinib 缓解脾肿大、疲乏、盗汗和瘙痒等症状，研究中可延长总生存。然而基础克隆性疾病不被清除。骨髓纤维化唯一根治选项为异基因干细胞移植，Ruxolitinib 可作为桥接治疗。
Opzelura 对白癜风多快起效？
首次色素再生通常在 3 至 6 个月后显现。研究中面部显著改善在 6 个月时达 30 至 50%，身体处起效较慢。疗程通常 12 至 24 个月，定期医疗随访及 UV 光疗联合可增强效果。
为什么不能骤停 Ruxolitinib？
骤停时可出现细胞因子风暴综合征，伴发热、寒战、器官功能障碍及脓毒症样表现。这一现象称为 Ruxolitinib 戒断综合征。因此治疗须在 1 至 2 周内逐步减停，必要时辅以皮质类固醇。此规则同样适用于计划手术或治疗暂停。
治疗期间哪些疫苗安全？
灭活疫苗如流感、肺炎球菌、COVID-19 及 HPV 可接种并明确推荐。免疫反应部分减弱，但补种仍重要。活疫苗如 MMR、水痘、黄热及带状疱疹活疫苗在 Ruxolitinib 下禁用，治疗前核查并补种。
参考来源
- EMA，Jakavi（Ruxolitinib）EPAR
- EMA，Opzelura Ruxolitinib 乳膏 EPAR
- AWMF，骨髓增殖性肿瘤及白癜风指南
- Gelbe Liste，Ruxolitinib 药物概述
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