Ruxolitinib
JAK 1 und JAK 2 Inhibitor in Hämatologie und Dermatologie
Ruxolitinib ist ein oraler Inhibitor der Januskinasen JAK 1 und JAK 2, den Novartis 2012 als Jakavi in der EU einführte. Ursprünglich zur Behandlung der Myelofibrose zugelassen, wurde das Indikationsspektrum über die Jahre auf Polycythaemia vera (PV), auf steroidrefraktäre akute und chronische Graft versus Host Disease (GvHD) erweitert. Seit 2022 steht zusätzlich eine topische Formulierung (Opzelura Creme) zur Therapie der Vitiligo und der atopischen Dermatitis zur Verfügung.
In der Hämatologie hat Ruxolitinib die Therapie der Myelofibrose grundlegend verändert. Vor der Zulassung war die Milzverkleinerung und Symptomlinderung bei dieser progressiv verlaufenden Knochenmarkserkrankung kaum medikamentös möglich. Die COMFORT I und COMFORT II Studien dokumentierten eine signifikante Reduktion der Milzgröße, eine Verbesserung der konstitutionellen Symptome und eine Tendenz zum Überlebensvorteil. Für die GvHD und für Vitiligo gibt es ebenfalls robuste Zulassungsstudien (REACH 2 und 3, TRuE V1 und V2).
Wirkmechanismus
Die Januskinasen JAK 1, JAK 2, JAK 3 und TYK 2 sind intrazelluläre Tyrosinkinasen, die den Signalweg vieler Zytokine und Wachstumsfaktoren vermitteln. Nach Bindung des Zytokins an den Rezeptor phosphorylieren JAKs STAT Transkriptionsfaktoren, die in den Kern wandern und die Genexpression regulieren. Bei myeloproliferativen Neoplasien wie der Myelofibrose und Polycythaemia vera ist dieser Signalweg durch die JAK 2 V617F Mutation konstitutiv aktiviert.
Ruxolitinib hemmt reversibel die ATP Bindungsstelle von JAK 1 und JAK 2. Die konstitutive Aktivierung in den malignen Zellen wird abgeschwächt, die klonale Proliferation nimmt ab, entzündliche Zytokine werden reduziert. Die klinischen Folgen sind Milzverkleinerung, Verbesserung von Müdigkeit, Nachtschweiß, Pruritus und frühem Sättigungsgefühl. Eine kurative Wirkung auf die zugrundeliegende Erkrankung ist Ruxolitinib nicht zuzuschreiben, der Effekt ist primär symptomatisch.
In der GvHD greift Ruxolitinib modulierend in den Zytokinsturm ein, der nach Stammzelltransplantation die Spenderimmunzellen gegen Empfängergewebe aktiviert. Die Reduktion von Interferon γ, Interleukin 6 und weiteren Zytokinen lindert die Entzündung in Haut, Leber und Darm. Topisch in der Vitiligo stellt die Substanz die Immuntoleranz gegenüber Melanozyten wieder her und fördert die Repigmentierung.
Anwendungsgebiete
- Primäre und sekundäre Myelofibrose mit Symptomatik oder Splenomegalie
- Polycythaemia vera bei unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit auf Hydroxyurea
- Steroidrefraktäre akute und chronische Graft versus Host Disease nach allogener Stammzelltransplantation, ab 12 Jahren
- Nicht segmentale Vitiligo bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren im Gesicht und am Körper, topische Creme (Opzelura)
- Mittelschwere atopische Dermatitis topisch (Opzelura), in einigen Ländern zugelassen
Dosierung und Anwendung
Myelofibrose: Startdosis je nach Thrombozytenzahl. Bei Plättchen über 200000 pro µl 20 mg zweimal täglich, bei 100000 bis 200000 15 mg zweimal täglich, bei 50000 bis 100000 5 mg zweimal täglich. Dosistitration alle 2 bis 4 Wochen nach Wirkung und Toxizität. Polycythaemia vera: Startdosis 10 mg zweimal täglich, Anpassung nach Hämatokrit und Symptomen. GvHD akut und chronisch: 10 mg zweimal täglich, Dosisanpassung nach Ansprechen und Tolerabilität.
Opzelura Creme: zweimal täglich dünn auf die betroffenen Hautareale, maximal auf 10 Prozent der Körperoberfläche. Die Therapiedauer bis zur klinischen Besserung beträgt mehrere Monate bis zu einem Jahr, besonders bei Vitiligo. Nach Auftragen Hände gründlich waschen, nicht auf entzündete oder infizierte Haut anwenden.
Niereninsuffizienz: bei schwerer Einschränkung Dosisreduktion und engmaschiges Monitoring. Leberinsuffizienz: bei moderater bis schwerer Einschränkung Dosisreduktion. Ältere Patienten: keine Dosisanpassung nur aufgrund des Alters, erhöhte Aufmerksamkeit auf Infektrisiko und kardiovaskuläre Parameter.
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Erhöhung der Leberenzyme, Harnwegsinfekte, Herpes zoster Reaktivierung, Atemwegsinfekte.
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Hypertonie, Gewichtszunahme, bakterielle und virale Infekte, Blähungen, Obstipation, erhöhte Cholesterinwerte.
Gelegentlich bis selten: schwere opportunistische Infektionen einschließlich Tuberkulose Reaktivierung, Pneumocystis Pneumonie, Hepatitis B Reaktivierung, progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML, Einzelfälle), Hautkrebs inklusive Melanom, Non Melanom Hauttumore, kardiovaskuläre Ereignisse, venöse Thromboembolien, Ruxolitinib Entzugssyndrom bei abruptem Absetzen mit Rebound der myeloproliferativen Symptome.
Entzugssyndrom: bei abruptem Absetzen von Ruxolitinib kann ein schweres Zytokin Sturm Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Multiorganversagen und Sepsis ähnlichen Bildern auftreten. Deshalb muss Ruxolitinib bei Therapieende immer ausgeschlichen werden, typischerweise über 1 bis 2 Wochen mit Begleittherapie in Kortikosteroiden bei Bedarf.
Wechselwirkungen
- Starke CYP3A4 Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir): deutlicher Anstieg der Ruxolitinib Plasmaspiegel, Dosisreduktion um 50 Prozent
- Duale CYP3A4 und CYP2C9 Inhibitoren (Fluconazol): ebenfalls Dosisreduktion empfohlen
- CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): reduzierte Plasmaspiegel, Dosissteigerung erwägen
- Lebendimpfstoffe (MMR, Varizellen, Gelbfieber, Zoster): während Therapie kontraindiziert, vor Therapiebeginn auffrischen
- Totimpfstoffe: möglich, Immunantwort teilweise abgeschwächt
- Andere Immunsuppressiva, Biologika: additives Infektionsrisiko, Kombination nur gezielt in spezialisierter Indikation
Besondere Hinweise
Screening vor Therapiestart: Tuberkulose, Hepatitis B und C Serologie, Blutbild, Leberwerte, Lipide, EKG, Ausschluss aktiver Infektionen. Impfstatus prüfen, Lebendimpfungen vor Therapiebeginn auffrischen.
Rote Hand Information für JAK Inhibitoren 2023: Die EMA hat für die gesamte JAK Inhibitor Klasse eine Warnung zu erhöhten kardiovaskulären Ereignissen, Malignomen, Thromboembolien und schweren Infektionen ausgesprochen, insbesondere bei Risikopatienten (Alter über 65, Raucher, Malignom in der Anamnese). Bei Ruxolitinib in den onkologischen Indikationen Myelofibrose und Polycythaemia vera überwiegt der Nutzen das Risiko klar, bei GvHD und Vitiligo ist die individuelle Bewertung wichtiger.
Hautkrebs Vorsorge: Unter Ruxolitinib Langzeittherapie ist die Inzidenz von Non Melanom Hauttumoren und Melanomen erhöht. Jährliches dermatologisches Screening, konsequenter Sonnenschutz und frühzeitige Biopsie verdächtiger Hautläsionen sind wichtig.
Schwangerschaft: Ruxolitinib ist kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen effektive Kontrazeption anwenden, auch bei topischer Anwendung. Stillzeit: nicht empfohlen, sowohl bei oraler als auch bei topischer Anwendung wegen Daten zur systemischen Exposition.
Monitoring: Blutbild alle 2 bis 4 Wochen in den ersten Monaten, dann monatlich. Leberwerte, Lipide, Blutdruck regelmäßig. Infektanamnese, Hautuntersuchung jährlich. Bei Verdacht auf aktive Tuberkulose, schwere Infektion oder Blutbildveränderung Therapie pausieren oder abbrechen.
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Häufig gestellte Fragen
Heilt Ruxolitinib Myelofibrose?
Nein. Ruxolitinib lindert Symptome wie vergrößerte Milz, Fatigue, Nachtschweiß und Pruritus und kann in Studien das Gesamtüberleben verlängern. Die zugrundeliegende klonale Krankheit wird jedoch nicht eliminiert. Die einzige kurative Option für Myelofibrose ist eine allogene Stammzelltransplantation, für die Ruxolitinib eine Brückentherapie sein kann.
Wie schnell wirkt Opzelura bei Vitiligo?
Erste Repigmentierung zeigt sich typischerweise nach 3 bis 6 Monaten. Eine signifikante Verbesserung im Gesicht wird in Studien bei 30 bis 50 Prozent der Patienten nach 6 Monaten erreicht, am Körper sind die Ergebnisse langsamer. Die Therapie dauert in der Regel 12 bis 24 Monate, regelmäßige ärztliche Kontrollen und UV Lichttherapie Kombination können den Effekt verstärken.
Warum darf ich Ruxolitinib nicht abrupt absetzen?
Bei abruptem Absetzen kann ein Zytokin Sturm Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Organdysfunktion und Sepsis ähnlichem Bild entstehen. Das Phänomen wird als Ruxolitinib Entzugssyndrom bezeichnet. Deshalb muss die Therapie über 1 bis 2 Wochen ausgeschlichen werden, bei Bedarf unterstützend mit Kortikosteroiden. Diese Regel gilt auch bei geplanten Operationen oder Therapiepausen.
Welche Impfungen sind unter Therapie sicher?
Totimpfstoffe wie Influenza, Pneumokokken, COVID 19 und HPV sind möglich und werden ausdrücklich empfohlen. Die Immunantwort ist teilweise abgeschwächt, dennoch sind Auffrischungen wichtig. Lebendimpfstoffe wie MMR, Varizellen, Gelbfieber und Zoster Lebendimpfstoff sind unter Ruxolitinib kontraindiziert, vor Therapiebeginn prüfen und auffrischen.
Quellen
- EMA, Jakavi (Ruxolitinib) EPAR
- EMA, Opzelura Ruxolitinib Creme EPAR
- AWMF, Leitlinien Myeloproliferative Neoplasien und Vitiligo
- Gelbe Liste, Ruxolitinib Wirkstoffprofil
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