Ustekinumab: Inhibidor de IL-12 e IL-23 para Psoriasis Enfermedad de Crohn y Colitis
El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano de tipo IgG1 kappa que se dirige a la subunidad p40 compartida por la interleucina-12 (IL-12) y la interleucina-23 (IL-23), dos citocinas que desempeñan papeles fundamentales en la inmunopatogénesis de varias enfermedades inflamatorias crónicas de mediación inmunitaria. Al unirse a la p40, el ustekinumab impide simultáneamente que tanto la IL-12 como la IL-23 interactúen con sus receptores de superficie celular respectivos, interrumpiendo así las vías de señalización inflamatoria clave implicadas en la diferenciación y activación de las células T. Este mecanismo inhibidor dual distingue al ustekinumab de los biológicos que solo se dirigen a una sola citocina.
El ustekinumab fue aprobado inicialmente para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave y desde entonces ha obtenido aprobación regulatoria para afecciones adicionales de mediación inmunitaria, incluidas la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Su favorable pauta de dosificación, con inyecciones de mantenimiento cada 12 semanas, y un perfil de seguridad a largo plazo bien caracterizado lo han establecido como una opción terapéutica importante en el manejo de estas afecciones complejas.
Mecanismo de acción
El ustekinumab se une específicamente a la subunidad p40 compartida por la IL-12 y la IL-23, dos citocinas producidas principalmente por células dendríticas activadas y macrófagos en respuesta a estímulos inflamatorios. La IL-12 promueve la diferenciación de células T-helper naive hacia el fenotipo Th1 y potencia la activación de las células asesinas naturales (NK), conduciendo a la producción de interferón-gamma (IFN-gamma) y respuestas inmunitarias mediadas por células. La IL-23, por su parte, es esencial para la supervivencia, expansión y mantenimiento de las células Th17, un subconjunto de células T-helper que producen IL-17A, IL-17F, IL-22 y otros mediadores proinflamatorios centrales en la patogénesis de la psoriasis y las enfermedades inflamatorias intestinales. Al bloquear la subunidad p40, el ustekinumab reduce sustancialmente tanto las vías inflamatorias mediadas por Th1 como las mediadas por Th17. En la psoriasis, esto conduce a la normalización de la proliferación y diferenciación de los queratinocitos, la resolución de las placas cutáneas y la reducción de la inflamación sistémica. En las enfermedades inflamatorias intestinales, reduce la inflamación mucosa y promueve la cicatrización del epitelio intestinal. La selectividad del ustekinumab por las citocinas que contienen p40 significa que no suprime ampliamente el sistema inmunitario y preserva muchas funciones inmunitarias protectoras.
Indicaciones
El ustekinumab está aprobado para varias afecciones inflamatorias crónicas de mediación inmunitaria. Para la psoriasis en placas, está indicado en adultos con psoriasis en placas crónica de moderada a grave que son candidatos a terapia sistémica, habiendo fracasado o siendo intolerantes a otros tratamientos sistémicos incluidos agentes convencionales como metotrexato, ciclosporina o fototerapia. También está aprobado para pacientes pediátricos de 6 años o mayores con los mismos criterios de gravedad. Para la artritis psoriásica, el ustekinumab está indicado en adultos con enfermedad activa que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a una terapia FARME previa. En la enfermedad de Crohn, está indicado para enfermedad de moderada a severamente activa en adultos que han tenido una respuesta inadecuada, o son intolerantes, a la terapia convencional o agentes biológicos incluidos los inhibidores del TNF. Del mismo modo, para la colitis ulcerosa, el ustekinumab está indicado para enfermedad activa de moderada a grave en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a la terapia convencional o a un agente biológico.
Posología y administración
La pauta posológica del ustekinumab difiere según la indicación y el peso corporal del paciente. Para la psoriasis en placas en adultos, la dosis recomendada es de 45 mg administrada por vía subcutánea en la semana 0 y en la semana 4, seguida de 45 mg cada 12 semanas. Para los pacientes que pesan más de 100 kg, se recomienda una dosis de 90 mg a los mismos intervalos. Para la artritis psoriásica, 45 mg por vía subcutánea en la semana 0 y en la semana 4 va seguido de 45 mg cada 12 semanas. Para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, la dosis de inducción se administra como una infusión intravenosa única con la dosis calculada según el peso corporal (aproximadamente 6 mg por kilogramo, con dosificación específica por tramo de peso: 260 mg para pacientes de hasta 55 kg, 390 mg para 55 a 85 kg, y 520 mg para más de 85 kg). Ocho semanas después de la inducción IV, la dosificación de mantenimiento subcutáneo comienza con 90 mg cada 12 semanas. Los pacientes que no responden en la semana 16 pueden tener su intervalo de dosificación reducido a cada 8 semanas.
Efectos adversos
El ustekinumab es generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad establecido a través de grandes programas de ensayos clínicos y datos observacionales a largo plazo. Los efectos adversos más frecuentemente notificados incluyen nasofaringitis (resfriado común), infecciones de las vías respiratorias superiores, cefalea y reacciones en el sitio de inyección como eritema, hinchazón y leve dolor. Como agente biológico inmunomodulador, el ustekinumab aumenta el riesgo general de infecciones, aunque la tasa absoluta de infecciones graves parece inferior con el ustekinumab que con algunos otros biológicos, especialmente los inhibidores del TNF. Las infecciones respiratorias incluida la bronquitis y la sinusitis son comunes. Las infecciones oportunistas graves son raras pero se han notificado e incluyen tuberculosis e infecciones fúngicas; el cribado pretratamiento de tuberculosis es obligatorio. Las reacciones de hipersensibilidad incluidas urticaria, erupción y anafilaxia, aunque raras, pueden ocurrir. Se han notificado casos postcomercialización de afecciones cutáneas graves muy raramente.
Interacciones
Como medicamento biológico, el ustekinumab no es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 y no participa en interacciones farmacocinéticas con medicamentos de molécula pequeña a través de vías enzimáticas. Sin embargo, se aplican varias consideraciones clínicamente importantes. Las vacunas vivas atenuadas no deben administrarse durante el tratamiento con ustekinumab; las vacunas no vivas pueden administrarse, aunque las respuestas inmunitarias pueden estar atenuadas. El uso concomitante de ustekinumab con otros biológicos inmunosupresores, incluidos los inhibidores del TNF, los inhibidores de la IL-17 o los inhibidores de la IL-23, no se recomienda. Los agentes inmunomoduladores concomitantes como la azatioprina, la 6-mercaptopurina o el metotrexato pueden continuarse durante el tratamiento con ustekinumab según el juicio clínico. No hay restricciones específicas para el uso concomitante de la mayoría de los medicamentos convencionales.
Notas especiales
Antes de iniciar el tratamiento con ustekinumab, se requiere una evaluación pretratamiento completa. El cribado de tuberculosis mediante una prueba cutánea de tuberculina o un ensayo de liberación de interferón-gamma, junto con una radiografía de tórax, debe realizarse y la tuberculosis latente tratarse antes de comenzar el ustekinumab. Debe verificarse la serología de la hepatitis B. Las vacunas vivas deben actualizarse antes de comenzar el tratamiento. El ustekinumab es un anticuerpo completamente humano, lo que reduce el riesgo de inmunogenicidad y formación de anticuerpos antifármaco en comparación con los anticuerpos quiméricos o humanizados, contribuyendo a su eficacia sostenida en el tiempo. Los pacientes con neoplasia, activa o en remisión, deben evaluarse cuidadosamente antes de comenzar con ustekinumab en consulta con el equipo de oncología pertinente. El ustekinumab debe almacenarse en el refrigerador entre 2 y 8 grados Celsius, protegido de la luz y alejado del calor.
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Preguntas frecuentes
¿En qué se diferencia el ustekinumab de otros biológicos utilizados en la psoriasis?
El ustekinumab se dirige a la subunidad p40 compartida por la IL-12 y la IL-23, posicionándolo de manera diferente a los inhibidores del TNF (adalimumab, etanercept), los inhibidores de la IL-17 (secukinumab, ixekizumab) y los inhibidores selectivos de la IL-23 (risankizumab, guselkumab). Al bloquear simultáneamente la IL-12 y la IL-23, inhibe tanto las vías inflamatorias mediadas por Th1 como las mediadas por Th17, proporcionando efectos inmunomoduladores amplios. En la práctica clínica, su dosificación de mantenimiento subcutáneo cada 12 semanas representa una ventaja práctica para los pacientes. La elección entre biológicos depende de las características individuales de la enfermedad, las comorbilidades, el historial de tratamientos previos y las preferencias del paciente, y debe realizarse en consulta con un dermatólogo o gastroenterólogo.
¿Por qué se administra la primera dosis para la enfermedad inflamatoria intestinal por vía intravenosa?
Para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, la dosis de inducción del ustekinumab se administra como infusión intravenosa para lograr concentraciones del fármaco rápidas y elevadas en la circulación sistémica y en el sitio de inflamación intestinal. La vía IV evita los problemas de metabolismo de primer paso y proporciona una exposición al fármaco inmediata y fiable, particularmente importante en pacientes con enfermedad mucosa activa. La dosis de inducción IV única ha demostrado en ensayos clínicos producir una inducción de remisión más rápida y curación mucosa en comparación con la inducción subcutánea. Tras una inducción IV exitosa, el tratamiento de mantenimiento pasa a la autoinyección subcutánea cada 12 semanas, proporcionando una pauta de tratamiento a largo plazo conveniente.
¿Puede usarse el ustekinumab en pacientes que han fracasado previamente con inhibidores del TNF?
Sí, el ustekinumab está específicamente aprobado y ampliamente utilizado en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a los inhibidores del TNF como el adalimumab o el infliximab, o no pueden tolerarlos. En la enfermedad de Crohn en particular, el ustekinumab demostró eficacia en ensayos clínicos que incluían una alta proporción de pacientes que habían fracasado previamente con terapia anti-TNF. Las tasas de respuesta clínica en esta población siguen siendo significativas, lo que convierte al ustekinumab en una valiosa opción biológica de segunda o tercera línea en la enfermedad inflamatoria intestinal. De manera similar, en la psoriasis y la artritis psoriásica, el ustekinumab puede usarse tras una respuesta insuficiente a los inhibidores del TNF. La transición de un biológico a otro requiere un período de lavado gestionado por el especialista tratante.
Fuentes
- Agencia Europea de Medicamentos (EMA): Ficha técnica de Stelara (ustekinumab), versión actual.
- Feagan BG et al. Ustekinumab como tratamiento de inducción y mantenimiento para la Enfermedad de Crohn. N Engl J Med. 2016.
- Griffiths CEM et al. Comparación de ustekinumab y etanercept para la psoriasis de moderada a grave. N Engl J Med. 2010.