Warfarina
Antagonista de la vitamina K en la anticoagulación
La warfarina es un antagonista oral de la vitamina K del grupo de las cumarinas, introducido en la medicina en la década de 1950 y uno de los anticoagulantes más prescritos en todo el mundo. Sus nombres comerciales son Coumadin y Marevan; en Alemania la warfarina es claramente menos frecuente que el fenprocumón, de estructura similar (Marcumar, Falithrom). En los países de habla inglesa, en Norteamérica y Sudamérica y en parte de Asia, la warfarina es sin embargo el antagonista de la vitamina K estándar.
Pese a la creciente difusión de los anticoagulantes orales directos (ACOD o ANOAC como apixabán, rivaroxabán, edoxabán o dabigatrán), la warfarina y el fenprocumón conservan un lugar consolidado. Siguen siendo la primera elección en prótesis valvulares cardíacas mecánicas, en el síndrome antifosfolípido grave y en la insuficiencia renal grave. El tratamiento exige un control regular de la coagulación (INR) y una educación adecuada del paciente, porque el riesgo hemorrágico es considerable.
Mecanismo de acción
La warfarina inhibe la vitamina K epóxido reductasa (VKORC1) en el hígado. Esta enzima recicla la vitamina K hasta su forma reducida activa. La forma reducida es cofactor de la γ carboxilación de los factores de coagulación II, VII, IX y X, así como de los anticoagulantes proteína C y proteína S. Sin γ carboxilación, estos factores no pueden unir calcio y pierden su acción procoagulante o anticoagulante.
El efecto aparece de forma retardada porque los factores ya sintetizados deben degradarse según su vida media individual. El factor VII tiene la vida media más corta, de unas 6 horas, y el factor II (protrombina) la más larga, de 60 horas. Por eso, el pleno efecto anticoagulante no se alcanza hasta unos 5 a 7 días después. En la tromboembolia venosa aguda se solapa por ello la terapia con heparina o heparina de bajo peso molecular durante al menos 5 días, hasta que el INR esté dos veces dentro del rango objetivo.
Otro aspecto importante es la corta vida media de las proteínas C y S, de efecto anticoagulante. Se degradan más rápido que los factores procoagulantes, por lo que en los primeros días del tratamiento con warfarina puede aparecer un estado procoagulante transitorio. La consecuencia clínica conocida es el efecto de necrosis cutánea inducida por warfarina en pacientes con déficit de proteína C o S.
Indicaciones
- Fibrilación auricular para la prevención del ictus, alternativa a los ACOD
- Prótesis valvulares cardíacas mecánicas como tratamiento estándar sin alternativa; los ACOD están contraindicados aquí
- Estenosis mitral reumática con elevado riesgo embólico
- Tromboembolia venosa (TVP, embolia pulmonar) profilaxis secundaria, alternativa a los ACOD
- Síndrome antifosfolípido en especial con triple positividad o trombosis venosa; los antagonistas de vitamina K son superiores a los ACOD
- Trombos intracardíacos en disfunción ventricular izquierda grave o tras un infarto anterior extenso
- Profilaxis de larga duración tras tromboembolia recurrente de origen incierto
Dosificación e INR
La dosis se titula de forma individualizada. La dosis inicial habitual es de 5 mg una vez al día durante 2 días, con posterior control del INR. El rango objetivo de INR depende de la indicación. Para la mayoría de indicaciones (fibrilación auricular, embolia pulmonar) el rango es de 2,0 a 3,0. En prótesis mitrales mecánicas o dobles prótesis, el rango objetivo se sitúa entre 2,5 y 3,5, en casos aislados más alto. Para las válvulas aórticas mecánicas modernas se aplica 2,0 a 3,0.
La dosis de mantenimiento suele situarse entre 2 y 10 mg diarios, con gran variabilidad interindividual. Los polimorfismos en VKORC1 y CYP2C9 influyen mucho en la dosis necesaria. Tomar diariamente a la misma hora, preferiblemente por la noche. Las dosis olvidadas pueden recuperarse el mismo día; al día siguiente no duplicarlas.
Insuficiencia renal: no requiere ajuste formal de dosis; control estrecho del INR. Insuficiencia hepática: precaución, reducir dosis por la menor síntesis de factores de coagulación y la ralentización del metabolismo de la warfarina. El intervalo de control del INR depende de la estabilidad, desde diario en la fase de ajuste hasta mensual en pacientes estables.
Efectos adversos
Frecuentes: hemorragias en cualquier localización. Son habituales las hemorragias cutáneas y de mucosas (encías, nariz, hematomas), la intensificación menstrual y las hemorragias gastrointestinales leves. La tasa anual de hemorragias graves con INR terapéutico se sitúa entre el 1 y el 3 por ciento.
Hemorragias graves (0,3 a 1 por ciento al año): hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal grave, hemorragia retroperitoneal. Son amenazantes para la vida de forma aguda y exigen tratamiento urgente inmediato.
Efectos adversos específicos: necrosis cutánea inducida por warfarina en los primeros días de tratamiento (con déficit de proteína C o S), síndrome del dedo azul (embolias de colesterol), alopecia, náuseas, hepatotoxicidad.
Embarazo: la warfarina está contraindicada en el embarazo; es teratógena en el primer trimestre (embriopatía por warfarina con hipoplasia nasal y condrodisplasia punctata) y más tarde puede causar hemorragias fetales y daños en el SNC. Ante deseo gestacional, sustituir por heparina de bajo peso molecular.
Interacciones
- Antibióticos (ciprofloxacino, metronidazol, cotrimoxazol, macrólidos, fluconazol): aumento marcado del INR por inhibición del CYP o reducción de vitamina K
- Amiodarona: potente inhibidor del CYP2C9, el INR sube, suele reducirse la dosis a la mitad
- AINE, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ACOD: riesgo hemorrágico aditivo
- ISRS (fluoxetina, sertralina): mayor riesgo hemorrágico, en especial gastrointestinal
- Rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hipérico: inducción del CYP, pérdida de efecto de la warfarina, el INR cae
- Verduras de hoja verde (ricas en vitamina K): con consumo constante la titulación no es problemática; las variaciones intensas de cantidad desestabilizan el INR
- Alcohol: de forma aguda puede retrasar el metabolismo (ascenso del INR); el consumo crónico de alcohol induce enzimas (descenso del INR)
Precauciones especiales
Tratamiento urgente de hemorragia: en hemorragias menores, suspender la terapia; en hemorragias mayores, vitamina K intravenosa; en hemorragias amenazantes para la vida, concentrado de complejo protrombínico (CCP) y vitamina K. El plasma fresco es segunda elección porque la sobrecarga de volumen resulta desfavorable.
Manejo periprocedimiento: en intervenciones menores (extracción dental, cirugía cutánea), la warfarina suele mantenerse. En intervenciones mayores, suspender 5 días antes y puentear con heparina de bajo peso molecular según el riesgo tromboembólico. Tras la operación, controlar el INR y reiniciar la warfarina.
Lactancia: la warfarina pasa a la leche materna en pequeñas cantidades y se considera compatible con la lactancia; el fenprocumón también. Pacientes mayores: riesgo hemorrágico mayor, dosis de mantenimiento más bajas, controles estrechos del INR.
Educación del paciente: el autocontrol y la automedición del INR pueden mejorar el resultado terapéutico. Llevar consigo un carné con la dosis actual y el rango objetivo del INR. Información sobre alimentación, señales de alarma hemorrágicas y conducta ante caídas o lesiones.
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Preguntas frecuentes
¿Cuál es la diferencia entre la warfarina y los ACOD?
Los ACOD actúan directamente sobre factores de coagulación individuales (trombina o factor Xa), no requieren control del INR y en muchas indicaciones (fibrilación auricular, TVP) ofrecen una eficacia comparable o mejor con menor riesgo hemorrágico. La warfarina sigue siendo de primera elección en prótesis valvulares cardíacas mecánicas, en el síndrome antifosfolípido grave y en la insuficiencia renal grave.
¿Puedo comer verdura verde con warfarina?
Sí. Lo importante es una cantidad lo más constante posible de vitamina K en la dieta. Las raciones diarias de espinaca, col rizada, brócoli o rúcula no son problemáticas si se consumen con regularidad. Las grandes variaciones (por ejemplo, una dieta repentina rica en vitamina K) desestabilizan el INR; las dietas restrictivas unilaterales son innecesarias.
¿Qué significa el valor del INR?
El International Normalized Ratio mide la velocidad de la vía extrínseca de la coagulación de forma estandarizada. En personas sanas no anticoaguladas es de 1,0; con warfarina un valor de 2,0 a 3,0 es típico y significa que la sangre tarda entre dos y tres veces más en coagular. Lo importante no es un valor puntual, sino el tiempo en el rango terapéutico.
¿Cómo debo proceder antes de una operación?
Informe con antelación a su cirujano y anestesista sobre la anticoagulación. Según la intervención y el riesgo tromboembólico, la warfarina se pausa 5 días antes de la fecha y, en su caso, se cubre con heparina. En extracciones dentales o pequeñas intervenciones cutáneas a menudo puede operarse sin interrupción. Nunca suspenda el tratamiento por cuenta propia.
Fuentes
- EMA, Agencia Europea de Medicamentos
- AWMF, guía S2k de fibrilación auricular y tromboembolia
- Gelbe Liste, perfil del principio activo warfarina
- BfArM, Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios
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