Warfarine
Antagoniste de la vitamine K en anticoagulation
La warfarine est un antagoniste oral de la vitamine K appartenant au groupe des coumariniques ; elle a été introduite en médecine dans les années 1950 et compte parmi les anticoagulants les plus prescrits au monde. Ses noms commerciaux sont Coumadin et Marevan ; en Allemagne, la warfarine est nettement moins utilisée que la phenprocoumone (Marcumar, Falithrom), de structure proche. En revanche, dans le monde anglophone, en Amérique du Nord et du Sud et dans certaines régions d'Asie, la warfarine est l'antagoniste de la vitamine K standard.
Malgré l'essor des anticoagulants oraux directs (AOD ou NACO tels qu'apixaban, rivaroxaban, édoxaban, dabigatran), la warfarine et la phenprocoumone conservent une place solide. Elles restent le premier choix en cas de prothèse valvulaire cardiaque mécanique, de syndrome des antiphospholipides sévère et d'insuffisance rénale sévère. Le traitement nécessite un suivi régulier de la coagulation (INR) et une éducation du patient, car le risque hémorragique est important.
Mécanisme d'action
La warfarine inhibe la vitamine K époxyde réductase (VKORC1) hépatique. Cette enzyme recycle la vitamine K sous sa forme réduite active. La forme réduite est le cofacteur de la γ carboxylation des facteurs de coagulation II, VII, IX et X ainsi que des anticoagulants protéine C et protéine S. Sans γ carboxylation, ces facteurs ne peuvent plus lier le calcium et perdent leur fonction procoagulante ou anticoagulante.
L'effet est retardé car les facteurs déjà synthétisés doivent être dégradés selon leur demi vie propre. Le facteur VII a la demi vie la plus courte, environ 6 heures, le facteur II (prothrombine) la plus longue, 60 heures. L'effet anticoagulant complet n'apparaît donc qu'après 5 à 7 jours environ. C'est pourquoi, dans la thromboembolie veineuse aiguë, un traitement de chevauchement avec de l'héparine ou une héparine de bas poids moléculaire est réalisé pendant au moins 5 jours, jusqu'à ce que l'INR soit deux fois dans la cible.
Autre aspect important, la courte demi vie des protéines C et S à activité anticoagulante. Celles ci sont dégradées plus vite que les facteurs procoagulants ; un état procoagulant transitoire peut donc apparaître dans les premiers jours du traitement par warfarine. La conséquence clinique est l'effet connu de nécrose cutanée induite par la warfarine chez les patients déficients en protéine C ou S.
Indications
- Fibrillation atriale en prévention de l'AVC, alternative aux AOD
- Prothèse valvulaire cardiaque mécanique comme traitement standard sans alternative, les AOD y sont contre indiqués
- Sténose mitrale rhumatismale avec risque embolique élevé
- Thromboembolie veineuse (TVP, embolie pulmonaire) en prévention secondaire, alternative aux AOD
- Syndrome des antiphospholipides notamment en cas de triple positivité ou de thromboses veineuses, les antagonistes de la vitamine K sont supérieurs aux AOD
- Thrombus intracardiaques en cas de dysfonction ventriculaire gauche sévère ou après un grand infarctus antérieur
- Prophylaxie au long cours après thromboembolie récidivante de cause indéterminée
Posologie et INR
La dose est titrée individuellement. Dose initiale habituelle de 5 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis contrôle de l'INR. La cible d'INR dépend de l'indication. Dans la plupart des indications (fibrillation atriale, embolie pulmonaire), la cible est 2,0 à 3,0. Pour les prothèses mécaniques mitrales ou double valve, la cible se situe entre 2,5 et 3,5, voire plus dans certains cas. Pour les valves aortiques mécaniques modernes, la cible est 2,0 à 3,0.
La dose d'entretien se situe généralement entre 2 et 10 mg par jour, très variable selon les individus. Les polymorphismes de VKORC1 et du CYP2C9 influencent fortement la dose nécessaire. Prise quotidienne à heure fixe, de préférence le soir. Rattraper une dose oubliée dans la même journée, ne pas doubler le lendemain.
Insuffisance rénale : pas d'adaptation formelle, contrôles INR étroits. Insuffisance hépatique : prudence, réduire la dose en raison d'une synthèse réduite des facteurs de coagulation et d'un métabolisme ralenti de la warfarine. L'intervalle de contrôle de l'INR dépend de la stabilité, de quotidien en phase d'initiation à mensuel chez les patients stables.
Effets indésirables
Fréquents : saignements de toute localisation. Fréquents : saignements cutanés et muqueux (gencives, nez, hématomes), majoration des règles, saignements gastro intestinaux légers. Le taux annuel de saignements majeurs sous INR thérapeutique est d'environ 1 à 3 pour cent.
Saignements majeurs (0,3 à 1 pour cent par an) : hémorragie intracrânienne, hémorragie digestive sévère, hémorragie rétropéritonéale. Ces événements mettent la vie en jeu dans l'immédiat et imposent un traitement d'urgence.
Effets indésirables spécifiques : nécroses cutanées induites par la warfarine dans les premiers jours de traitement (chez les déficitaires en protéine C ou S), purple toe syndrome (embolies de cholestérol), alopécie, nausées, hépatotoxicité.
Grossesse : la warfarine est contre indiquée pendant la grossesse, tératogène au premier trimestre (embryopathie à la warfarine avec hypoplasie nasale et chondrodysplasie ponctuée), plus tard saignements fœtaux et lésions du SNC. En cas de désir de grossesse, relais par héparine de bas poids moléculaire.
Interactions
- Antibiotiques (ciprofloxacine, métronidazole, cotrimoxazole, macrolides, fluconazole) : hausse nette de l'INR par inhibition du CYP ou réduction de la vitamine K
- Amiodarone : puissant inhibiteur du CYP2C9, l'INR augmente, souvent halver la dose
- AINS, acide acétylsalicylique, clopidogrel, AOD : risque hémorragique additif
- ISRS (fluoxétine, sertraline) : risque hémorragique accru, particulièrement gastro intestinal
- Rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis : induction du CYP, perte d'effet de la warfarine, l'INR baisse
- Légumes verts à feuilles (riches en vitamine K) : une consommation constante est sans problème pour la titration, de fortes variations de quantité déstabilisent l'INR
- Alcool : en aigu, l'alcool peut ralentir la dégradation (hausse de l'INR) ; en chronique, il induit les enzymes (baisse de l'INR)
Précautions particulières
Traitement d'urgence en cas de saignement : en cas de saignement mineur, suspendre le traitement ; en cas de saignement majeur, vitamine K en intraveineux ; en cas de saignement mettant la vie en jeu, concentré de complexe prothrombinique (CCP) et vitamine K. Le plasma frais est un second choix car la surcharge volémique est défavorable.
Gestion périprocédurale : pour les petites interventions (extraction dentaire, chirurgie cutanée), la warfarine est le plus souvent poursuivie. Pour les interventions plus importantes, arrêter 5 jours avant, avec un relais par HBPM selon le risque thromboembolique. Après l'opération, contrôler l'INR et reprendre la warfarine.
Allaitement : la warfarine passe en faibles quantités dans le lait maternel et est considérée comme compatible avec l'allaitement, la phenprocoumone également. Patients âgés : risque hémorragique plus élevé, dose d'entretien plus faible, contrôles INR plus rapprochés.
Éducation du patient : l'autogestion et l'automesure de l'INR peuvent améliorer les résultats du traitement. Porter une carte indiquant la dose actuelle et la cible d'INR. Informer sur l'alimentation, les signes d'alerte hémorragiques et la conduite à tenir en cas de chute ou de blessure.
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Questions fréquentes
Quelle est la différence entre warfarine et AOD ?
Les AOD agissent directement sur des facteurs de coagulation précis (thrombine ou facteur Xa), ne nécessitent pas de contrôle de l'INR et, dans de nombreuses indications (fibrillation atriale, TVP), offrent une efficacité comparable ou supérieure avec un risque hémorragique moindre. La warfarine reste le premier choix en cas de prothèse valvulaire mécanique, de syndrome des antiphospholipides sévère et d'insuffisance rénale sévère.
Puis je manger des légumes verts sous warfarine ?
Oui. Ce qui compte, c'est une quantité de vitamine K aussi constante que possible dans l'alimentation. Des portions quotidiennes d'épinards, de chou frisé, de brocoli ou de roquette ne posent pas de problème si elles sont consommées régulièrement. De fortes variations (par exemple un régime riche en vitamine K adopté soudainement) déstabilisent l'INR ; les régimes d'éviction unilatéraux sont inutiles.
Que signifie la valeur d'INR ?
L'International Normalized Ratio mesure de façon standardisée la vitesse de la voie extrinsèque de la coagulation. Chez un sujet sain non anticoagulé, il est à 1,0 ; sous warfarine, une valeur de 2,0 à 3,0 est typique et signifie que le sang met deux à trois fois plus de temps à coaguler. L'important n'est pas une valeur ponctuelle, mais le temps passé dans la cible thérapeutique.
Comment me comporter avant une opération ?
Informez suffisamment tôt votre chirurgien et votre anesthésiste de l'anticoagulation. Selon l'intervention et le risque thromboembolique, la warfarine est interrompue 5 jours avant la date et éventuellement relayée par une héparine. Pour une extraction dentaire ou une petite intervention cutanée, on peut souvent opérer sans interruption. Ne jamais arrêter de sa propre initiative.
Sources
- EMA, Agence européenne des médicaments
- AWMF, recommandation S2k fibrillation atriale et thromboembolie
- Gelbe Liste, profil de la warfarine
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
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