Warfarin（华法林）
抗凝治疗中的维生素 K 拮抗剂
华法林（Warfarin）是香豆素类口服维生素 K 拮抗剂，20 世纪 50 年代进入临床，是全球处方最多的抗凝药之一。商品名包括 Coumadin、Marevan；在德国，结构相似的苯丙香豆素（Phenprocoumon，Marcumar、Falithrom）更为常用。在英语国家、南北美洲及部分亚洲地区，华法林是标准的维生素 K 拮抗剂。
尽管直接口服抗凝药（DOAK/NOAK，如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、达比加群）日益普及，华法林与苯丙香豆素仍占据稳固位置。机械性人工瓣膜、严重抗磷脂综合征及重度肾功能不全仍为首选维生素 K 拮抗剂。治疗需规律监测凝血（INR）并对患者进行教育，因出血风险较大。
作用机制
华法林抑制肝脏中的维生素 K 环氧化物还原酶（VKORC1）。该酶将维生素 K 循环为其还原活化形式。还原型为凝血因子 II、VII、IX、X 及抗凝蛋白 C 和 S 的 γ 羧化辅因子。缺乏 γ 羧化，这些因子无法结合钙离子，失去促凝或抗凝作用。
起效延迟，因为已合成的因子需按各自半衰期降解。VII 因子半衰期最短约 6 小时，II 因子（凝血酶原）最长约 60 小时，故完整抗凝作用约在 5 至 7 天后出现。因此急性静脉血栓栓塞时应与肝素或低分子肝素重叠治疗至少 5 天，直至 INR 两次位于目标范围。
另一重要方面是蛋白 C、S 的抗凝活性半衰期较短，其降解快于促凝因子。华法林治疗最初几日可出现短暂促凝状态。临床表现包括华法林所致皮肤坏死，尤见于蛋白 C、S 缺乏患者。
适应证
- 心房颤动：卒中预防，DOAK 的替代方案
- 机械性人工瓣膜：无替代标准治疗，DOAK 此处禁忌
- 风湿性二尖瓣狭窄：栓塞风险增加者
- 静脉血栓栓塞（DVT、肺栓塞）：二级预防，DOAK 的替代方案
- 抗磷脂综合征：三阳性或静脉血栓者，维生素 K 拮抗剂优于 DOAK
- 心内血栓：重度左室功能障碍或大面积前壁梗死后
- 长期预防：不明原因反复血栓栓塞
剂量与 INR
个体化滴定。通常起始每日一次 5 毫克，连续 2 天后测 INR。INR 目标取决于指征：多数指征（房颤、肺栓塞）为 2.0 至 3.0。机械性二尖瓣或双瓣为 2.5 至 3.5，个别更高；现代机械主动脉瓣为 2.0 至 3.0。
维持剂量多为每日 2 至 10 毫克，个体差异大。VKORC1 与 CYP2C9 的多态性显著影响所需剂量。每日同一时间服用，建议晚上服。当日遗漏可补服，次日不得加倍。
肾功能不全：无需正式调整，INR 须严密监测。肝功能不全：谨慎减量，因凝血因子合成减少及华法林代谢减慢。INR 监测间隔依稳定性，从起始阶段每日至稳定期可达每月一次。
不良反应
常见：各部位出血。常见为皮肤黏膜出血（牙龈、鼻、血肿）、经量增多、轻度胃肠出血。治疗性 INR 下年度严重出血率约 1% 至 3%。
严重出血（年发生率 0.3% 至 1%）：颅内出血、严重胃肠出血、腹膜后出血。均具紧迫性，需立即急救处理。
特异性不良反应：治疗头几日的华法林所致皮肤坏死（蛋白 C、S 缺乏者）、蓝趾综合征（胆固醇结晶栓塞）、脱发、恶心、肝毒性。
妊娠：华法林在妊娠中禁忌，早孕期致畸（华法林胚胎病，鼻发育不良与点状软骨发育不良），晚期可致胎儿出血与中枢神经系统损伤。备孕时应换为低分子肝素。
相互作用
- 抗生素（环丙沙星、甲硝唑、复方磺胺甲噁唑、大环内酯、氟康唑）：因 CYP 抑制或维生素 K 减少使 INR 显著升高
- 胺碘酮：强 CYP2C9 抑制剂，INR 升高，剂量常减半
- NSAID、阿司匹林、氯吡格雷、DOAK：出血风险叠加
- SSRI（氟西汀、舍曲林）：出血风险升高，尤其胃肠道
- 利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草：CYP 诱导使华法林减效，INR 下降
- 绿叶蔬菜（富含维生素 K）：若摄入恒定可顺利调整剂量，剧烈波动会使 INR 不稳
- 酒精：急性饮酒可减慢代谢（INR 上升），慢性饮酒诱导酶（INR 下降）
特别提示
出血急救：小出血暂停用药；较重出血给予静脉维生素 K；危及生命的出血用凝血酶原复合物浓缩物（PCC）加维生素 K。新鲜冰冻血浆为次选，因容量负担较大。
围手术期处理：小手术（拔牙、皮肤手术）多继续服用；较大手术需提前 5 日停药，根据血栓风险以低分子肝素桥接。术后监测 INR 并恢复华法林。
哺乳：华法林乳汁转移少，与哺乳兼容，苯丙香豆素亦然。老年患者：出血风险更高，维持剂量更低，INR 监测更密。
患者教育：自我管理与自测 INR 可改善疗效。随身携带标有剂量及 INR 目标的卡片。应被告知饮食、出血警示及跌倒或受伤的应对。
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常见问题
华法林与 DOAK 有何区别？
DOAK 直接作用于单一凝血因子（凝血酶或 Xa 因子），无需 INR 监测；在许多指征（如房颤、DVT）有相当或更优的疗效且出血更少。华法林在机械性瓣膜、重度抗磷脂综合征及重度肾功能不全中仍为首选。
服用华法林时可以吃绿叶菜吗？
可以，重点在于日常摄入量尽量恒定。每日一份菠菜、羽衣甘蓝、西兰花或芝麻菜没有问题，前提是规律食用。剧烈波动（如忽然极端低维生素 K 饮食）会使 INR 不稳，偏执的忌口无必要。
INR 是什么？
国际标准化比值（International Normalized Ratio）标准化测量外源性凝血途径的速度。未抗凝健康人约 1.0；服用华法林者常为 2.0 至 3.0，意味着血液凝固时间延长 2 至 3 倍。单次数值固然重要，更关键的是"处于治疗范围内的时间"。
手术前应如何处理？
及时告知外科与麻醉医生。根据手术及栓塞风险，术前 5 日停药，必要时用肝素桥接。拔牙或小型皮肤手术常可不停药。切勿擅自停药。
参考来源
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