Codéine: Analgésique opioïde et antitussif soumis à réglementation des stupéfiants

La codéine est un alcaloïde de l'opium naturellement présent, appartenant à la classe des opioïdes. Elle est dérivée de la morphine et constitue une prodrogue : dans l'organisme, la codéine est partiellement convertie en morphine par l'enzyme CYP2D6, qui assure le principal effet analgésique. La codéine elle-même possède également une faible activité sur les récepteurs opioïdes. En tant qu'antitussif, elle supprime le réflexe de toux et est utilisée à la fois dans les préparations antidouleur et dans les médicaments contre la toux.

La codéine est disponible en substance pure ainsi qu'en associations fixes avec le paracétamol ou l'ibuprofène. Une distinction importante repose sur la teneur en codéine : les préparations à faible teneur en codéine ne sont pas soumises aux obligations de prescription des stupéfiants, tandis que les concentrations plus élevées relèvent de la législation sur les stupéfiants.

Statut de stupéfiant

La codéine est classée comme stupéfiant dans de nombreux pays. Les préparations dépassant les seuils définis ne peuvent être prescrites que sur une ordonnance spéciale de stupéfiants. Ces prescriptions sont soumises à des obligations particulières de tenue de registres pour les médecins et les pharmaciens. Les patients et les professionnels de santé doivent connaître et respecter la réglementation applicable.

Mécanisme d'action

La codéine se lie comme faible agoniste aux récepteurs opioïdes mu, delta et kappa du système nerveux central et périphérique. L'effet analgésique est principalement dû à la conversion hépatique de la codéine en morphine par le CYP2D6. La morphine active les récepteurs opioïdes mu dans la moelle épinière, le tronc cérébral et les structures supraspinales, entraînant une modulation de la douleur.

L'effet antitussif est médié par les récepteurs opioïdes du centre de la toux dans le bulbe rachidien. La codéine élève le seuil du réflexe de toux et réduit la fréquence des quintes. Cet effet est en grande partie indépendant de la conversion en morphine, ce qui explique pourquoi les personnes déficientes en CYP2D6 peuvent tout de même ressentir un effet antitussif.

L'efficacité individuelle de la codéine varie considérablement selon le génotype CYP2D6. Les métaboliseurs ultra-rapides convertissent la codéine en morphine particulièrement vite et risquent d'atteindre des niveaux toxiques de morphine. Les mauvais métaboliseurs, en revanche, n'éprouvent guère ou pas d'effet analgésique.

Indications

• Traitement de la douleur : Douleurs légères à modérées, en particulier en association avec le paracétamol ou l'ibuprofène
• Toux irritative : Toux sèche et invalidante sans bénéfice thérapeutique (par ex. lors d'infections virales des voies respiratoires)
• Analgésie postopératoire : Utilisation à court terme après intervention lorsque les analgésiques plus faibles sont insuffisants
• Douleur chronique : Uniquement dans des cas exceptionnels et sous surveillance médicale stricte

La codéine n'est pas autorisée chez les enfants de moins de 12 ans (depuis la décision de l'EMA de 2013). Chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans après amygdalectomie ou adénoïdectomie, la codéine est contre-indiquée.

Posologie et administration

La dose unitaire recommandée chez l'adulte est de 15 à 60 mg de codéine toutes les 4 à 6 heures. La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 240 mg. Comme antitussif, des doses plus faibles (10 à 20 mg toutes les 4 à 6 heures) sont utilisées. La codéine peut être prise avec ou sans nourriture ; la prise avec de la nourriture peut réduire les troubles gastro-intestinaux.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, chez les patients âgés et chez les patients présentant des polymorphismes CYP2D6 connus, la posologie doit être adaptée individuellement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Effets indésirables

En tant qu'opioïde, la codéine partage le profil d'effets indésirables typique de cette classe médicamenteuse : constipation (très fréquente), nausées et vomissements, sédation et somnolence, vertiges. La dépression respiratoire est l'effet indésirable le plus grave, pouvant survenir en cas de surdosage, d'association avec d'autres substances déprimant le système nerveux central ou chez les métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6.

D'autres effets possibles comprennent sécheresse buccale, rétention urinaire, myosis, prurit et sautes d'humeur. Un usage prolongé peut entraîner une dépendance physique et psychique.

Interactions médicamenteuses

Les substances déprimant le système nerveux central comme les benzodiazépines, les barbituriques, les autres opioïdes, l'alcool et les antihistaminiques renforcent considérablement les effets dépresseurs respiratoires et sédatifs de la codéine. Cette combinaison peut être mortelle. Les inhibiteurs de la MAO ne doivent pas être administrés simultanément ni dans les 14 jours suivant leur arrêt.

Les inhibiteurs du CYP2D6 (ex. fluoxétine, paroxétine, bupropion, quinidine) inhibent la conversion de la codéine en morphine et peuvent réduire considérablement l'effet analgésique. Les inducteurs du CYP3A4 (ex. rifampicine, carbamazépine) accélèrent la dégradation de la codéine. La naloxone et la naltrexone annulent les effets opioïdes de la codéine.

Mises en garde particulières

La codéine est contre-indiquée pendant la grossesse, en particulier au troisième trimestre, car elle peut provoquer une dépression respiratoire et des symptômes de sevrage chez le nouveau-né. La codéine est contre-indiquée pendant l'allaitement, car elle passe dans le lait maternel et peut entraîner une dépression respiratoire potentiellement mortelle chez le nourrisson, en particulier si la mère est une métaboliseuse ultra-rapide.

Les patients atteints d'asthme bronchique, de BPCO, d'apnée du sommeil, d'hypertrophie prostatique ou d'hypertension intracrânienne ne doivent prendre la codéine que sous stricte surveillance médicale.

Questions fréquentes

Pourquoi la codéine est-elle soumise à la réglementation sur les stupéfiants ?

En tant qu'opioïde, la codéine présente un potentiel d'abus et de dépendance. La législation sur les stupéfiants régit l'utilisation des substances susceptibles de créer une dépendance et veille à ce que la codéine ne soit utilisée que sous surveillance médicale et en quantités contrôlées.

Pourquoi la codéine ne fonctionne-t-elle pas chez certaines personnes ?

L'effet analgésique de la codéine dépend de sa conversion en morphine par l'enzyme CYP2D6. Environ 5 à 10 % de la population caucasienne sont de mauvais métaboliseurs chez qui cette conversion ne se produit guère. Ces personnes n'éprouvent que peu ou pas d'effet antidouleur.

La codéine peut-elle créer une dépendance ?

Oui, la codéine a un potentiel de dépendance. Lors d'une utilisation à court terme conforme à la prescription, le risque est faible. Avec un usage prolongé ou un abus, une dépendance physique et psychique peut se développer.

Que faut-il savoir lors de la prise de codéine avec des sédatifs ?

La prise simultanée de codéine et de benzodiazépines ou d'autres agents sédatifs augmente considérablement le risque de dépression respiratoire potentiellement mortelle. Cette association ne doit être envisagée qu'exceptionnellement et sous la surveillance médicale la plus étroite.

Références et informations complémentaires

• Législation nationale applicable sur les stupéfiants et réglementations de prescription
• EMA : Médicaments contenant de la codéine et utilisation chez l'enfant (2013)
• Résumés des caractéristiques des produits contenant de la codéine (versions en vigueur)
• Recommandation S3 sur le traitement des douleurs chroniques non cancéreuses (AWMF)
• Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux (BfArM)