Dabigatran étexilate : prodrogue de l'inhibiteur direct de la thrombine
Le dabigatran étexilate (Pradaxa) est la prodrogue ester active par voie orale du dabigatran, un inhibiteur direct de la thrombine (DTI) appartenant aux anticoagulants oraux directs (NOAC ou DOAC). Boehringer Ingelheim l'a lancé dans l'UE en 2008. Pradaxa fut le premier NOAC à supplanter la warfarine et les autres antivitamines K dans plusieurs indications.
La prodrogue est hydrolysée par les estérases dans l'intestin et le plasma en dabigatran actif. Seuls 6 à 7 % de la prodrogue absorbée parviennent finalement dans la circulation sous forme active, d'où des doses relativement élevées (110 mg ou 150 mg deux fois par jour).
Mécanisme d'action
Le dabigatran se lie de manière compétitive et réversible au site catalytique de la thrombine (facteur IIa), enzyme clé de la cascade de coagulation. La thrombine convertit le fibrinogène en fibrine, active les facteurs V, VIII, XI et XIII et les plaquettes. En inhibant directement la thrombine, toutes ces étapes sont interrompues, que la thrombine soit libre dans le plasma ou liée à un thrombus.
Comparé à l'héparine, qui n'inhibe que la thrombine libre via l'antithrombine III, le dabigatran bloque aussi la thrombine liée à la fibrine. Cette propriété participe à une anticoagulation efficace et à la prévention de la croissance du thrombus.
L'effet anticoagulant maximal est atteint environ 2 heures après la prise. La demi-vie est de 12 à 17 heures et nettement plus longue en cas d'insuffisance rénale. 80 % de l'élimination est rénale, ce qui désavantage le dabigatran comparé aux inhibiteurs du facteur Xa rivaroxaban ou apixaban en cas d'insuffisance rénale.
Indications
- Prévention de l'AVC dans la fibrillation atriale non valvulaire : indication principale ; non-infériorité ou supériorité face à la warfarine (RE-LY)
- Traitement et prévention secondaire de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire : après 5 à 10 jours d'anticoagulation parentérale
- Prévention primaire des thromboembolies veineuses après prothèse de hanche ou de genou : à dose réduite
- Pédiatrie : traitement et prévention secondaire de l'ETEV chez l'enfant à partir de 8 ans (suspension orale)
Le dabigatran n'est pas autorisé en cas de prothèse valvulaire mécanique ni de syndrome des antiphospholipides, où les antivitamines K restent supérieurs.
Posologie et administration
Fibrillation atriale (prévention de l'AVC) : 150 mg deux fois par jour. Chez les patients de 80 ans et plus, sous vérapamil ou à risque hémorragique élevé : 110 mg deux fois par jour. En insuffisance rénale modérée (ClCr 30 à 50 ml/min) décision individuelle ; sous 30 ml/min contre-indiqué.
Traitement et prévention secondaire de l'ETEV : 150 mg deux fois par jour après 5 à 10 jours d'anticoagulation parentérale.
Prévention de l'ETEV après chirurgie de hanche ou de genou : 220 mg une fois par jour, début 1 à 4 heures après l'opération avec 110 mg, puis 220 mg une fois par jour.
Les gélules sont avalées entières avec un verre d'eau. Important : ne jamais ouvrir ou écraser, le pellet interne à base d'acide tartrique étant essentiel ; l'ouverture peut augmenter la biodisponibilité jusqu'à 75 % avec un risque hémorragique massivement accru.
Oubli : rattraper si la prochaine prise est à plus de 6 heures, sinon sauter et ne jamais doubler la dose.
Effets indésirables
Fréquents (1 à 10 %) : anémie, troubles digestifs (dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, diarrhée, reflux), saignements mineurs (épistaxis, hématurie, hématomes cutanés, gingivorragies).
Peu fréquents : thrombopénie, réactions allergiques, prurit, éruption, élévation des transaminases.
Rares et très rares : hémorragies majeures (digestive, intracrânienne, rétropéritonéale), anaphylaxie, bronchospasme, hépatite, alopécie.
Particularités du dabigatran :
- Plus de troubles digestifs que les inhibiteurs du facteur Xa (à cause du pellet acide)
- Hémorragies digestives un peu plus fréquentes que sous warfarine (RE-LY)
- Hémorragies intracrâniennes moins fréquentes que sous warfarine
- En cas de saignement aigu ou de chirurgie urgente, un antidote spécifique existe : idarucizumab (Praxbind), qui neutralise le dabigatran en quelques minutes
Interactions
Le dabigatran est substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) et n'est pas métabolisé de manière relevante par les CYP.
- Inhibiteurs puissants de la P-gp (kétoconazole systémique, itraconazole, ciclosporine, dronédarone, tacrolimus) : concentrations très élevées, association contre-indiquée ou seulement sous indication stricte
- Vérapamil, amiodarone, quinidine, clarithromycine : inhibition modérée de la P-gp ; réduire éventuellement la dose à 110 mg deux fois par jour
- Inducteurs puissants de la P-gp (rifampicine, millepertuis, carbamazépine, phénytoïne) : efficacité réduite, à éviter
- Autres anticoagulants : association avec d'autres NOAC, héparines ou warfarine majoritairement contre-indiquée
- Aspirine et inhibiteurs P2Y12 comme le clopidogrel : risque hémorragique accru, trithérapie uniquement sous indication stricte et la plus brève possible
- AINS : risque hémorragique digestif accru, à éviter
- ISRS et IRSN : risque hémorragique légèrement accru
Précautions particulières
Grossesse : contre-indiqué. Les héparines de bas poids moléculaire sont les anticoagulants de choix car non placentogènes.
Allaitement : non recommandé en l'absence de données.
Chirurgie : arrêt 24 à 96 heures avant intervention élective selon le risque hémorragique et la fonction rénale. En cas d'urgence, idarucizumab.
Insuffisance rénale : contre-indiqué en dessous de 30 ml/min de ClCr. Surveillance rénale au moins annuelle, plus rapprochée en cas d'altération.
Maladies hépatiques : contre-indiqué en insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Conservation : Pradaxa est sensible à l'humidité. Les gélules doivent rester dans le blister ou le flacon d'origine et ne jamais être reconditionnées dans un pilulier hebdomadaire.
Identification aux urgences : les patients doivent porter une carte d'anticoagulation. Connaître le médicament, la dose et la dernière prise est décisif en urgence.
Substances apparentées
- Rivaroxaban, inhibiteur oral du facteur Xa
- Apixaban, autre NOAC inhibiteur du facteur Xa
- Edoxaban, inhibiteur du facteur Xa en une prise par jour
- Idarucizumab, antidote spécifique du dabigatran
- Warfarin, antivitamine K classique
Questions fréquentes
Différence entre dabigatran et rivaroxaban ou apixaban ?
Le dabigatran inhibe directement la thrombine (facteur IIa), tandis que rivaroxaban et apixaban inhibent le facteur Xa. Le dabigatran est éliminé à 80 % par voie rénale et contre-indiqué en insuffisance rénale sévère. Les inhibiteurs du facteur Xa offrent davantage de souplesse rénale, mais l'idarucizumab est un antidote spécifique du dabigatran.
Pourquoi ne pas ouvrir la gélule ?
Le pellet à base d'acide tartrique protège la substance et règle l'absorption. Ouvrir la gélule augmente fortement la biodisponibilité et donc le risque hémorragique. Les patients en difficulté pour avaler doivent discuter d'alternatives avec leur médecin.
Qu'en est-il en cas d'opération ?
Avant une intervention élective, le dabigatran est arrêté 24 à 96 heures selon la fonction rénale et le risque hémorragique. En urgence, l'idarucizumab peut neutraliser l'effet en quelques minutes.
Faut-il des prises de sang régulières ?
Pas de surveillance routinière de la coagulation comme pour le Sintrom. La fonction rénale doit cependant être contrôlée au moins une fois par an, plus souvent en cas d'altération, car la posologie en dépend.
Sources
- EMA Pradaxa (dabigatran étexilate) EPAR
- BfArM Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
- AWMF Recommandations FA et ETEV
- Gelbe Liste monographie dabigatran étexilate
Mentions légales et avertissement
Les informations sur cette page sont fournies à titre d'information générale et ne constituent pas un avis médical, un diagnostic ou une recommandation thérapeutique. Elles ne remplacent pas l'avis d'un médecin ou d'un pharmacien diplômé. Les médicaments ne doivent être utilisés que sur prescription médicale ou délivrance pharmaceutique. Toutes les informations reposent sur les RCP et les sources scientifiques disponibles à la date de rédaction ; le RCP en vigueur du fabricant fait toujours foi. Sanoliste décline toute responsabilité quant à l'exhaustivité, l'actualité ou l'exactitude. En cas d'urgence médicale, composez le numéro d'urgence 112.