Desvenlafaxine : SNRI en tant que métabolite actif principal de la venlafaxine
La desvenlafaxine (chimiquement O-désmethylvenlafaxine) est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et de la norадrénaline (SNRI), qui est pharmacologiquement le métabolite actif principal de la venlafaxine. Aux États-Unis, la desvenlafaxine a été approuvée en 2008 sous le nom commercial Pristiq. En Europe, l'EMA a accordé son approbation en 2010 pour la dépression majeure, mais le fabricant a retiré le produit du marché européen en 2018.
En Allemagne, la desvenlafaxine n'est actuellement pas régulièrement disponible, mais peut être obtenue au cas par cas auprès de pharmacies internationales. Dans des pays comme les États-Unis, le Canada, l'Australie et certains pays d'Amérique latine, elle reste établie. La substance active a une place importante dans le traitement de la dépression majeure chez les adultes, en particulier chez les patients qui répondent bien à la venlafaxine, mais qui présentent des concentrations très fluctuantes en raison du polymorphisme CYP2D6.
Mécanisme d'action
La desvenlafaxine inhibe la recapture de la sérotonine et de la norадrénaline dans les terminaisons nerveuses présynaptiques, avec une affinité légèrement inférieure pour le transporteur de la sérotonine (SERT) par rapport au transporteur de la norадrénaline (NET) comparée à la venlafaxine. Cette double action augmente la concentration des deux neurotransmetteurs dans la fente synaptique et constitue la base de l'effet antidépresseur.
Contrairement à la venlafaxine, qui doit être métabolisée dans le foie par CYP2D6 en desvenlafaxine, la desvenlafaxine elle-même est la forme active. Les patients qui sont des métaboliseurs lents ou ultra-rapides pour CYP2D6 (environ 7 pour cent de la population européenne) montrent souvent une efficacité inconsistante sous venlafaxine, mais bénéficient de concentrations plus régulières avec la desvenlafaxine. Cela rend la substance active particulièrement intéressante pour les patients caractérisés sur le plan pharmacogénétique.
Sur le plan pharmacocinétique, la biodisponibilité orale est d'environ 80 pour cent, la demi-vie est de 11 heures, l'élimination est rénale après conjugaison. La pharmacocinétique est linéaire et prévisible, ce qui facilite le titrage des doses.
Indications
- Dépression majeure chez l'adulte : indication SNRI standard
- Bouffées de chaleur en ménopause : hors AMM, étudié dans certains essais cliniques aux États-Unis (Hot Flushes)
- Trouble d'anxiété généralisée : hors AMM, remplacé par la venlafaxine et la duloxétine
- Syndromes douloureux chroniques : hors AMM discuté, données limitées
Dosage et administration
Dose standard : 50 mg une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour. Les doses plus élevées (100 mg, 150 mg, 200 mg) ne montrent pas d'effet clairement supérieur dans les études, mais plus d'effets indésirables.
Insuffisance rénale : réduire la dose ou éviter l'utilisation en cas d'insuffisance modérée à sévère, car la desvenlafaxine est éliminée principalement par voie rénale. Insuffisance hépatique : un ajustement des doses est nécessaire en cas d'insuffisance modérée à sévère.
Patients âgés : dose standard 50 mg, augmentation prudente en raison du risque accru d'hyponatrémie.
Interruption du traitement : réduire progressivement sur au moins 4 semaines pour éviter les symptômes d'arrêt.
Effets indésirables
Très fréquents : nausées (surtout les premières semaines), sécheresse buccale, vertiges, troubles du sommeil, transpiration, constipation, dysfonctionnement sexuel (baisse de la libido, dysfonctionnement érectile, orgasme retardé), fatigue.
Fréquents : maux de tête, tremblements, diminution de l'appétit, perte de poids, augmentation de la tension artérielle dose-dépendante, tachycardie, mydriase.
Graves, rares : pensées suicidaires surtout les premières semaines chez les patients plus jeunes, hyponatrémie (surtout chez les personnes âgées, souvent comme SIADH), syndrome de la sérotonine en association avec d'autres substances sérotoninergiques, convulsions, tendance aux saignements (en particulier gastro-intestinaux en association avec des AINS ou des anticoagulants), prolongation de l'intervalle QT, déclenchement d'un glaucome à angle fermé.
Important : les patients et leurs proches doivent surveiller l'aggravation de l'humeur, les pensées suicidaires ou les changements de comportement inhabituels au cours des premières semaines et chercher une aide médicale en cas de doute.
Interactions
- Inhibiteurs de la MAO (Tranylcypromine, Moclobémide, Linézolide) : syndrome de la sérotonine potentiellement mortel, association contre-indiquée, sevrage minimum de 14 jours
- Autres substances sérotoninergiques (ISRS, triptans, tramadol, lithium, Millepertuis) : risque de syndrome de la sérotonine, prudence et information requises
- AINS et anticoagulants : risque hémorragique accru, surtout gastro-intestinal
- Substances prolongeant l'intervalle QT : prolongation additive de l'intervalle QT
- Alcool : effets additifs sur le SNC
- Tamoxifène : interaction possible via CYP2D6, cependant moins pertinente qu'avec la venlafaxine
Remarques particulières
Grossesse et allaitement : la desvenlafaxine ne doit être utilisée pendant la grossesse que selon une indication stricte. Les SNRI au cours du troisième trimestre peuvent provoquer chez le nouveau-né des troubles d'adaptation, une dépression respiratoire et une hypertension pulmonaire persistante. L'utilisation pendant l'allaitement est possible, observer le nourrisson.
Contrôle de la tension artérielle : la desvenlafaxine peut augmenter la tension artérielle de façon dose-dépendante. Prendre la tension artérielle avant le traitement et au cours du suivi, ajuster éventuellement le traitement en cas d'hypertension.
Suicidalité : comme avec tous les antidépresseurs, les pensées suicidaires sont possibles les premières semaines, particulièrement chez les patients plus jeunes. L'information et un suivi étroit sont importants.
Symptômes d'arrêt : l'interruption abrupte du traitement peut provoquer des vertiges, des nausées, des maux de tête, de l'irritabilité, des troubles du sommeil, des troubles visuels, des sensations électriques. Une réduction progressive sur 4 semaines ou plus est la norme.
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Questions fréquemment posées
Quel est l'avantage de la desvenlafaxine par rapport à la venlafaxine ?
La desvenlafaxine est la forme active, qui n'a pas besoin d'être d'abord formée par CYP2D6 dans le foie. Chez les patients ayant un génotype CYP2D6 inhabituel (métaboliseurs lents ou ultra-rapides), les concentrations sous desvenlafaxine sont plus régulières et prévisibles. Dans les études, l'efficacité des deux substances était comparable, le profil d'effets indésirables similaire.
Quand la desvenlafaxine agit-elle contre la dépression ?
Les premières améliorations sont perceptibles après 2 à 4 semaines, la réponse complète se développe sur 6 à 8 semaines. En cas d'efficacité insuffisante après 8 semaines, discuter avec votre médecin pour savoir si une augmentation de dose, un changement ou une thérapie de combinaison est approprié.
Pourquoi la desvenlafaxine n'est-elle pas régulièrement disponible en Allemagne ?
Pfizer a retiré la desvenlafaxine (Pristiq) du marché européen en 2018, principalement pour des raisons économiques, car les génériques de venlafaxine sont disponibles bon marché et l'avantage supplémentaire pour la plupart des patients est limité. Aux États-Unis, elle reste sur le marché. Via des pharmacies internationales, elle peut être importée au cas par cas.
Que faire en cas de symptômes d'arrêt ?
Si vous présentez des vertiges, des nausées, des maux de tête ou des sensations de type électrique après l'arrêt, la réduction doit se faire plus lentement, le cas échéant en reprenant la dose précédente et en réduisant plus lentement. Une réduction progressive sur 4 à 8 semaines ou plus réduit considérablement le risque.
Sources
- Informations techniques FDA Pristiq (Desvenlafaxine)
- Directive AWMF S3 Dépression unipolaire
- Gelbe Liste, Profil de la substance active Desvenlafaxine
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux
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