Mecillinam : Amidinopenicilline contre les agents Gram négatifs dans les infections des voies urinaires

Le Mecillinam (également appelé Amdinocilline) est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines appartenant au groupe spécial des amidinopenicillines. Il a été développé au Danemark dans les années 1970 et possède un spectre d'action unique et très étroit contre les Enterobacterales, avec une affinité particulière pour Escherichia coli, agent causal principal des infections urinaires non compliquées. Le Mecillinam lui-même est disponible par voie intraveineuse (Selexidin), la forme orale étant utilisée sous forme de Pivmecillinam (Pivmelam, Selexid), un prodrogue présentant une bien meilleure biodisponibilité orale.

En Scandinavie, le Mecillinam ou le Pivmecillinam est depuis des décennies le traitement standard de la cystite aiguë non compliquée et a conduit à l'un des taux de résistance les plus bas d'E. coli aux infections urinaires dans le monde. Avec la réapprobation du Pivmecillinam en Allemagne en 2018, un antibiotique à spectre étroit hautement efficace à faible pression de résistance s'est établi, qui est recommandé en première intention dans les directives actuelles pour la cystite non compliquée.

Mécanisme d'action

Le Mecillinam est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines possédant une liaison hautement sélective et atypique à la PBP2 (protéine liant la pénicilline 2) chez les bactéries Gram négatif. La PBP2 est responsable du maintien de la forme de bâtonnet des bactéries. L'inhibition sélective entraîne une déformation caractéristique en sphère des bactéries (sphéroplastes osmotiquement instables) suivie d'une lyse.

Cette liaison sélective à la PBP2 distingue le Mecillinam des autres bêta-lactamines, qui lient généralement plusieurs PBP simultanément. Il en résulte un spectre d'action très étroit, couvrant presque exclusivement les Enterobacterales (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter). Les bactéries Gram positif, y compris Staphylococcus saprophyticus (deuxième agent causal le plus fréquent des IVU), sont largement résistantes. Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis et les anaérobies sont insensibles.

Le Mecillinam est excrété en concentrations élevées par voie rénale et s'accumule dans l'urine, ce qui explique son activité antibactérienne dans les voies urinaires. Sur le plan pharmacocinétique, le Mecillinam administré par voie intraveineuse se distribue rapidement avec une demi-vie d'environ 1 heure, ce qui nécessite des doses fréquentes. Le Pivmecillinam (prodrogue oral) est hydrolysé dans l'intestin en Mecillinam.

Domaines d'application

• Cystite aiguë non compliquée chez la femme : traitement de première intention selon la directive S3 allemande 2017
• Pyélonéphrite aiguë non compliquée : en cas de faible gravité et d'agents pathogènes sensibles confirmés
• Bactériurie asymptomatique pendant la grossesse : option sûre avec longue expérience d'utilisation
• Prophylaxie des récidives d'infections urinaires récurrentes : hors indication, à faible dose
• Bactériurie chez les diabétiques : en cas d'IVU symptomatique

Le Mecillinam a une indication très étroite limitée aux infections des voies urinaires, car les concentrations systémiques ne suffisent généralement pas pour d'autres infections. Ceci est un avantage en termes de gestion prudente des antibiotiques.

Posologie et administration

Pivmecillinam (prodrogue oral, disponible en Allemagne) : 400 mg trois fois par jour pendant 3 jours pour la cystite aiguë. Pour la pyélonéphrite, 400 mg trois fois par jour pendant 7 à 14 jours.

Mecillinam par voie intraveineuse : non disponible en Allemagne, en Scandinavie 200 à 400 mg toutes les 6 heures.

Administration : avec suffisamment d'eau, avec ou sans nourriture. Prendre debout ou assis, car le comprimé peut causer une irritation de l'œsophage.

En cas d'insuffisance rénale : avec un DFG inférieur à 30 ml/min, une efficacité possiblement réduite en raison d'une concentration urinaire plus faible, mais souvent cliniquement efficace malgré tout, évaluation individuelle nécessaire.

Durée du traitement : seulement 3 jours pour la cystite non compliquée, ce qui réduit la pression de résistance et s'avère très efficace.

Effets indésirables

Fréquent : généralement bien toléré. Nausées, diarrhée, douleurs abdominales, éruption cutanée, prurit, muguet vaginal.

Occasionnel : vomissements, maux de tête, réactions allergiques, augmentation des transaminases hépatiques.

Rare mais important : réactions anaphylactiques (allergie aux bêta-lactamines), réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson), diarrhée associée à Clostridioides difficile, hypoglycémie et carence en carnitine lors d'un traitement prolongé au Pivmecillinam (due à la liaison du pivalamate à la carnitine), néphrite interstitielle.

Important : en cas d'allergie connue aux bêta-lactamines, le Mecillinam est contre-indiqué en raison d'une possible réactivité croisée. La carence en carnitine est un effet indésirable spécifique de la liaison du pivalamate dans le Pivmecillinam, cliniquement pertinent uniquement lors d'une utilisation très prolongée ou chez les patients à risque.

Interactions

• Probénécide : prolonge la demi-vie en inhibant la sécrétion tubulaire rénale
• Autres antibiotiques bêta-lactamines : ne pas prescrire simultanément sans indication
• Méthotrexate : peut réduire la clairance rénale du MTX lors d'un traitement à forte dose
• Contraceptifs hormonaux : réduction théorique par modification du microbiome, peu pertinent cliniquement
• Valproate de sodium : la liaison de l'acide pivaloïque à la carnitine peut entraîner une hyperammonémie

Remarques particulières

Grossesse : Le Mecillinam et le Pivmecillinam sont considérés comme sûrs et constituent une option préférée dans les pays scandinaves pour la cystite aiguë et la bactériurie asymptomatique pendant la grossesse. Longue expérience d'utilisation sans indications de tératogénicité. Allaitement : L'utilisation est possible, avec de faibles passages dans le lait maternel sans pertinence clinique pour le nourrisson.

Gestion prudente des antibiotiques : Le spectre étroit et la faible développement de la résistance font du Mecillinam un excellent antibiotique du point de vue de la gestion prudente. Les fluoroquinolones et les céphalosporines doivent autant que possible être évitées en cas de cystite non compliquée.

Situation concernant la résistance : En Allemagne, la résistance d'E. coli au Mecillinam est actuellement inférieure à 5 pour cent, considérablement meilleure que celle des fluoroquinolones (plus de 20 pour cent), du cotrimoxazole (plus de 30 pour cent) ou du céfuroxime (environ 10 pour cent).

En cas de pyélonéphrite : Le Mecillinam est efficace également pour les IVU supérieures, cependant les taux dans le tissu rénal et dans le sang sont plus faibles que dans l'urine. En cas de suspicion d'urosepsis ou en cas d'évolution grave, les antibiotiques parentéraux avec une meilleure pénétration tissulaire sont préférés.

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• Ciprofloxacine, fluoroquinolone avec indication de réserve

Questions fréquemment posées

Sources

• Directive S3 AWMF sur les infections urinaires non compliquées
• Gelbe Liste, profil du principe actif Mecillinam et Pivmecillinam
• BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
• EMA Informations techniques des préparations Pivmecillinam