Melphalan : alkylant cytostatique dans le myélome multiple
Le melphalan est un alkylant cytostatique du groupe des dérivés de l'azote moutarde. Les noms commerciaux connus sont Alkeran (par voie orale et intraveineuse) et Evomela (lyophilisé pour perfusion). Depuis sa première utilisation dans les années 1960, le melphalan est un pilier fondamental du traitement du myélome multiple et reste incontournable en hématooncologie. En perfusion à haute dose, il est utilisé principalement comme traitement de conditionnement avant une transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques (HD MEL ASCT).
Le melphalan a été le premier cytostatique ayant démontré de manière probante une prolongation de la survie dans le myélome multiple. Même à l'ère des nouveaux agents comme le lénalidomide, le bortézomib, le daratumumab et le carfilzomib, le melphalan reste une composante standard des thérapies combinées modernes (VMP, MPT) et est pratiquement irremplaçable dans le conditionnement à haute dose.
Mécanisme d'action
Le melphalan est un alkylant bifonctionnel qui forme dans la cellule des intermédiaires aziridiniums actifs. Ces composés réagissent avec les sites nucléophiles de l'ADN, notamment avec la position N7 de la guanine. Il en résulte des adduits monofonctionnels, mais surtout des pontages croisés inter-brins de l'ADN (interstrand crosslinks) qui bloquent la réplication et la transcription.
Dans le clone tumoral activé du myélome multiple (plasmocytes terminaux avec synthèse protéique élevée), ces lésions de l'ADN entraînent la mort cellulaire par apoptose. Comme le melphalan pénètre dans toutes les cellules en prolifération, la moelle osseuse, les muqueuses et les cellules germinales sont également affectées, ce qui explique la toxicité.
La résorption orale du melphalan est caractérisée par une grande variabilité interindividuelle (25 à 90 pour cent de biodisponibilité), ce qui justifie l'administration intraveineuse dans le conditionnement à haute dose. Demi-vie d'environ 90 minutes, élimination par voie rénale et par hydrolyse spontanée dans le plasma.
Indications
- Myélome multiple : associé à la prednisone (MP), au thalidomide (MPT), au bortézomib (VMP) chez les patients non transplantables
- Traitement à haute dose comme conditionnement avant une transplantation autologue de cellules souches (HD MEL) : standard chez les patients transplantables atteints de myélome multiple et plasmocytome
- Amylose AL : à haute dose avant une TSC autologue, à faible dose associée à la dexaméthasone
- Cancer de l'ovaire : historiquement, remplacé par les thérapies à base de platine
- Cancer du sein et cancer des testicules : rarement, hors indication en cas de récidive
- Perfusion isolée des extrémités (PIE) dans les sarcomes ou mélanomes : dans les centres spécialisés
Posologie et administration
Schéma MP dans le myélome multiple : melphalan 0,15 à 0,25 mg/kg/jour par voie orale aux jours 1 à 4, cycles tous les 4 à 6 semaines. Schéma VMP : melphalan 9 mg/m² par voie orale associé au bortézomib en sous-cutané et à la prednisone.
Traitement à haute dose HD MEL : 200 mg/m² en perfusion intraveineuse unique le jour moins 2 avant la réinjection des cellules souches autologues. En cas d'insuffisance rénale ou chez les patients âgés, la dose est réduite à 140 mg/m².
Insuffisance rénale : si l'eGFR est inférieure à 30 ml/min, réduire la dose de 30 à 50 pour cent. Hypothermie de la muqueuse buccale (sucettes de glaçons) : pendant la perfusion en traitement haute dose réduit de manière probante la sévérité de la mucite par vasoconstriction locale.
Effets indésirables
Très fréquent : suppression de la moelle osseuse avec neutropénie (nadir après 10 à 21 jours), thrombocytopénie et anémie; mucite gastro-intestinale (bouche, œsophage, estomac, intestin), nausées, vomissements, diarrhée; alopécie réversible.
Fréquent : tendance aux infections, particulièrement pendant la phase de neutropénie; réactions cutanées, hyperpigmentation; modifications du goût.
Graves, à long terme : malignités secondaires, notamment leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique (risque d'environ 2 à 8 pour cent après traitement à haute dose); infertilité chez les hommes et les femmes; fibrose pulmonaire; maladie veino-occlusive du foie (VOD/SOS) après traitement à haute dose.
Important : le traitement à haute dose nécessite une surveillance étroite en hospitalisation avec antibiothérapie, transfusion sanguine et nutrition parentérale. La mucite peut rendre la déglutition et la parole impossibles pendant plusieurs jours.
Interactions
- Ciclosporine : néphrotoxicité augmentée, prudence en cas de co-médication
- Autres agents myélotoxiques : suppression médullaire additive
- Vaccins vivants : contre-indiqués pendant et plusieurs mois après le traitement
- Acide nalidixique et carmustine : risque accru d'entérocolite hémorragique nécrosante
- Radiothérapie : suppression médullaire additive et mucite
Recommandations particulières
Grossesse et allaitement : contre-indiqué. Le melphalan est tératogène, mutagène et cancérogène. Une contraception sûre pendant et au moins six mois après le traitement est requise pour les hommes et les femmes. Avant le début du traitement, une consultation en matière de planification familiale et une éventuels cryoconservation du sperme ou des ovocytes doivent être envisagées.
Traitement à haute dose et transplantation de cellules souches : le conditionnement par HD MEL se déroule exclusivement dans des centres spécialisés de transplantation. Les patients nécessitent une information complète sur le déroulement, les complications, environ 1 à 3 pour cent de mortalité associée au traitement chez les patients plus jeunes et plus élevée chez les patients âgés.
Avant chaque cycle : numération globulaire avec formule leucocytaire, créatinine, transaminases hépatiques. Interruption du traitement ou réduction de dose si les neutrophiles sont inférieurs à 1 500 par microlitra ou les plaquettes inférieures à 100 000 par microlitra.
Malignités secondaires : les patients ayant reçu un traitement melphalan à haute dose nécessitent un suivi hématologique à long terme, car la LMA ou le SMD secondaires peuvent survenir jusqu'à dix ans après le traitement.
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Questions fréquemment posées
Combien de temps faut-il après le melphalan pour que la numération globulaire se rétablisse ?
Avec une dose standard, la numération globulaire se rétablit généralement en 4 à 6 semaines. Après un traitement à haute dose suivi d'une réinjection de cellules souches, l'engraftement des neutrophiles se produit généralement après 10 à 14 jours, celui des plaquettes après 14 à 21 jours. Une surveillance étroite en hospitalisation avec isolement protecteur et thérapie de substitution est nécessaire pendant cette phase.
Que puis-je faire contre l'inflammation de la muqueuse buccale ?
L'hypothermie avec sucettes de glaçons pendant la perfusion à haute dose réduit de manière probante la sévérité de la mucite. Pendant le traitement, l'hygiène buccale douce avec une brosse à dents souple, les rinçages à la sauge ou à la solution saline, les gels anesthésiants locaux si nécessaire et les analgésiques parentéraux en cas de mucite sévère aident. Éviter les aliments chauds, épicés et acides.
Quel est mon risque de cancer secondaire ?
Après un traitement melphalan à haute dose, le risque de LMA ou SMD secondaires est de 2 à 8 pour cent sur dix ans. Le risque dépend de la dose totale, de l'âge et des traitements associés. Un suivi hématologique à long terme avec une numération globulaire annuelle est nécessaire.
Le melphalan affecte-t-il ma fertilité ?
Oui. Le melphalan est gonadotoxique et peut entraîner une infertilité temporaire ou permanente. Avant le début du traitement, une cryoconservation du sperme ou des ovocytes devrait être envisagée chez les patients désireux d'avoir des enfants. Même en cas de maintien initial du cycle menstruel ou de la production de sperme, la fonction reproductive est souvent compromise.
Sources
- EMA, Alkeran (Melphalan) EPAR
- DGHO Onkopedia, Multiples Myelom
- Gelbe Liste, Melphalan Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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