Ondansétron: Antiémétique pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements

L'ondansétron est un antagoniste sélectif des récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 appartenant au groupe des antiémétiques. Depuis son approbation au début des années 1990, il joue un rôle central dans la prophylaxie et le traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, la radiothérapie et post-opératoires. En France, le principe actif est disponible sous le nom de marque Zophren et de nombreux génériques. L'ondansétron est disponible sous forme de comprimés, comprimés orodispersibles, solution buvable, suppositoires et solution injectable, permettant une utilisation flexible même chez les patients souffrant de nausées sévères.

Les nausées et vomissements comptent parmi les effets indésirables les plus fréquents et subjectivement les plus éprouvants d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie. L'ondansétron a considérablement amélioré les possibilités de traitement dans ce domaine et est fermement établi comme traitement de première ligne dans les recommandations cliniques mondiales. De plus, le principe actif est utilisé de façon routinière en anesthésiologie pour la prévention des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO).

Mécanisme d'action

L'ondansétron bloque de manière sélective et compétitive les récepteurs 5-HT3, présents aussi bien dans le système nerveux périphérique que central. Ces récepteurs sont des canaux ioniques qui, une fois activés par la sérotonine (5-hydroxytryptamine), permettent l'afflux d'ions sodium et potassium dans la cellule. Dans le contexte des nausées et vomissements, deux localisations jouent un rôle décisif :

Premièrement, des récepteurs 5-HT3 sont situés sur les fibres vagales et splanchniques afférentes du tractus gastro-intestinal. Lors d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie, de grandes quantités de sérotonine sont libérées par les cellules entérochromaffines de la muqueuse intestinale, qui activent ces récepteurs et transmettent ainsi des impulsions émétiques au centre du vomissement dans le tronc cérébral. En bloquant ces récepteurs 5-HT3 périphériques, l'ondansétron interrompt cette voie de signalisation.

Deuxièmement, des récepteurs 5-HT3 sont situés dans l'area postrema (centre du vomissement) du tronc cérébral et dans le noyau du tractus solitaire. L'ondansétron inhibe également ces récepteurs centraux, atténuant ainsi le traitement central des impulsions émétiques. Cet effet dual périphérique et central explique l'efficacité antiémétique prononcée.

L'ondansétron n'affecte guère les récepteurs dopaminergiques, muscariniques ou histaminiques, ce qui explique pourquoi il provoque moins d'effets extrapyramidaux et de sédation par rapport aux anciens antiémétiques (par exemple le métoclopramide).

Indications

• Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC) : Prophylaxie et traitement lors de chimiothérapie fortement et modérément émétisante, aussi bien aiguës (jusqu'à 24 heures après la chimiothérapie) que retardées (jours 2 à 5)
• Nausées et vomissements induits par la radiothérapie (NVIR) : Notamment lors d'irradiation corporelle totale ou d'irradiation abdominale
• Nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) : Prophylaxie et traitement en salle de réveil après anesthésie
• Utilisations hors AMM : Nausées de grossesse (hyperémèse gravidique), nausées lors de gastro-entérite, vomissements cycliques, prurit lors d'une thérapie aux opioïdes

Posologie et application

Adultes pour NVIC (oral) : 8 mg 1 à 2 heures avant la chimiothérapie, puis 8 mg toutes les 12 heures pendant 1 à 5 jours. Adultes pour NVIC (intraveineux) : 8 mg en injection lente ou perfusion courte immédiatement avant la chimiothérapie, éventuellement suivi d'une continuation orale. Enfants à partir de 6 mois pour NVIC : Dosage adapté au poids (jusqu'à 10 kg : 5 mg/m2 de surface corporelle ; à partir de 10 kg : 4 mg en dose unique, max. 8 mg par administration). NVPO (adultes) : 4 mg en injection intraveineuse lente à la fin de l'anesthésie ou lors de l'apparition des symptômes. Dose journalière maximale : 32 mg par voie orale ou 8 mg par voie intraveineuse ; en raison de préoccupations liées au QTc, la dose unique IV a été réduite à 16 mg (anciennes recommandations : 32 mg).

L'ondansétron peut être pris indépendamment des repas. Laisser les comprimés orodispersibles se dissoudre sur la langue sans boire d'eau. Lors de l'administration intraveineuse, l'injection doit être effectuée lentement sur au moins 30 secondes pour minimiser le risque de prolongation du QTc. En cas d'insuffisance hépatique (Child-Pugh C), la dose journalière doit être limitée à 8 mg.

Effets indésirables

Très fréquents et fréquents : Céphalées (jusqu'à 20 % des patients), constipation, sensation de chaleur ou flush après injection, élévation des valeurs des enzymes hépatiques (généralement asymptomatique et réversible).

Occasionnels : Vertiges (notamment après administration intraveineuse rapide), prurit, sécheresse buccale, diarrhée.

Rares à très rares : Prolongation du QTc et arythmies cardiaques (torsades de pointes), notamment à forte dose ou lors d'administration intraveineuse ; crises convulsives ; réactions extrapyramidales (plus rares qu'avec le métoclopramide) ; réactions anaphylactiques ; troubles visuels transitoires (lors d'administration intraveineuse) ; rétention urinaire ; hoquet.

Remarque particulière sur le syndrome sérotoninergique : Lors de la prise simultanée d'autres substances sérotoninergiques (ISRS, IRSN, inhibiteurs de la MAO, tramadol), il existe théoriquement un risque de syndrome sérotoninergique, pouvant se manifester par une agitation, des tremblements, une mydriase, une hyperthermie et une tachycardie.

Interactions

Médicaments allongeant le QTc : Les antiarythmiques (amiodarone, sotalol, flécaïnide), certains antipsychotiques, les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine) et les antidépresseurs peuvent augmenter le risque d'arythmies cardiaques potentiellement mortelles en association avec l'ondansétron. Une précaution particulière est requise chez les patients présentant une prolongation connue du QTc ou des troubles électrolytiques.

Substances sérotoninergiques : Les ISRS (fluoxétine, sertraline), les IRSN (venlafaxine), les inhibiteurs de la MAO et le tramadol peuvent favoriser le syndrome sérotoninergique ; l'association nécessite une surveillance étroite.

Apomorphine : L'utilisation concomitante est contre-indiquée ; l'association peut entraîner une hypotension prononcée et une perte de conscience.

Phénytoïne, carbamazépine, rifampicine : Les inducteurs enzymatiques peuvent diminuer les taux d'ondansétron et réduire l'efficacité ; un ajustement de la dose peut être nécessaire.

Tramadol : L'ondansétron peut réduire l'effet analgésique du tramadol, car le tramadol agit via les récepteurs 5-HT3.

Remarques particulières

Grossesse : L'ondansétron est fréquemment utilisé hors AMM pour l'hyperémèse gravidique. Des données plus récentes issues de grandes études ne montrent pas de risque clair de malformations au premier trimestre ; cependant, certaines études individuelles ont discuté d'une légère augmentation du risque de fentes palatines. L'évaluation bénéfice-risque doit être faite individuellement et après consultation médicale. Dans la notice, l'ondansétron n'est pas autorisé pendant la grossesse ; l'utilisation hors AMM se fait après réflexion approfondie.

Allaitement : L'ondansétron passe dans le lait maternel. Lors d'utilisation à court terme, le risque pour le nourrisson est probablement faible ; cependant, l'utilisation pendant l'allaitement doit être discutée avec le médecin traitant.

Maladies cardiaques : Chez les patients présentant une prolongation congénitale du QTc, une insuffisance cardiaque ou des troubles électrolytiques pertinents (hypokaliémie, hypomagnésémie), un ECG avant le traitement est recommandé. L'administration concomitante d'autres substances allongeant le QTc doit être soigneusement évaluée.

Insuffisance hépatique : Comme l'ondansétron est principalement métabolisé par voie hépatique (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6), la clairance est fortement réduite en cas d'insuffisance hépatique sévère. La dose journalière ne doit pas dépasser 8 mg.

Questions fréquentes

Combien de temps met l'ondansétron à agir ?

L'ondansétron exerce rapidement son effet antiémétique : après prise orale, un effet est perceptible en 30 à 60 minutes ; lors d'administration intraveineuse en quelques minutes. Il est donc administré immédiatement après l'anesthésie pour les NVPO et peu avant le début de la perfusion pour la chimiothérapie.

L'ondansétron peut-il également être utilisé pour la gastro-entérite ?

Oui, l'ondansétron est fréquemment utilisé hors AMM pour la gastro-entérite, notamment chez les enfants, pour soulager les vomissements et permettre l'apport de liquides. Il ne supprime pas la cause de la maladie (virus ou bactéries), mais peut soulager les symptômes et raccourcir les séjours hospitaliers.

L'ondansétron est-il un stupéfiant ?

Non, l'ondansétron n'est pas soumis à la réglementation sur les stupéfiants et n'a pas de potentiel de dépendance. C'est un médicament sur ordonnance prescrit sur une ordonnance médicale normale.

Quelle est la différence entre l'ondansétron et le métoclopramide ?

Les deux principes actifs sont des antiémétiques mais agissent par des mécanismes différents. Le métoclopramide bloque principalement les récepteurs dopaminergiques D2 et possède également un effet procinétique sur l'estomac. L'ondansétron agit sélectivement via les récepteurs 5-HT3 et présente ainsi un profil plus favorable concernant les effets extrapyramidaux, mais sans effet procinétique.

Sources

• Notice Zophren (GlaxoSmithKline), édition 2024
• Roila F et al. : 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy and radiotherapy-induced nausea and vomiting. Annals of Oncology, 2016
• Agence Européenne des Médicaments (EMA) : EPAR Zophren et évaluation du risque QTc, 2013
• Institut Fédéral des Médicaments et Dispositifs Médicaux (BfArM) : Notice ondansétron génériques, 2024
• Trottier ED et al. : Ondansetron in children with gastroenteritis. Canadian Medical Association Journal, 2012