Safinamid : Efficacité dans la maladie de Parkinson
Le safinamid (nom commercial Xadago) est un inhibiteur sélectif et réversible de la monoamine oxydase B (MAO B) avec une modulation supplémentaire de la libération de glutamate. Autorisé en Europe depuis 2015, il est utilisé en traitement d'appoint chez les patients atteints de la maladie de Parkinson souffrant de fluctuations liées à la lévodopa, comme le phénomène d'épuisement ou les phénomènes ON/OFF. Il complète ainsi l'arsenal thérapeutique contre la maladie de Parkinson en ajoutant une substance au mécanisme d'action double.
Comparé aux inhibiteurs classiques de la MAO B comme le sélégiline et la rasagiline, le safinamid possède une action supplémentaire non dopaminergique via la modulation des canaux sodiques voltage-dépendants et la réduction de la libération de glutamate. Cette composante pourrait théoriquement améliorer les complications motrices comme les dyskinésies et les symptômes non moteurs comme les troubles du sommeil ou la douleur. Sur le plan clinique, le safinamid représente une option intéressante pour les patients insuffisamment traités par le sélégiline ou la rasagiline ou présentant des problèmes de tolérance.
Mécanisme d'action
Le safinamid inhibe sélectivement et réversiblement la monoamine oxydase B (MAO B) dans le système nerveux central. La MAO B dégrade la dopamine dans la fente synaptique. L'inhibition de cette enzyme augmente la disponibilité de la dopamine et prolonge l'effet de la lévodopa, réduisant ainsi les phénomènes d'épuisement. Contrairement au sélégiline et à la rasagiline (inhibiteurs irréversibles de la MAO B), la liaison du safinamid est réversible, ce qui offre théoriquement un profil de tolérance plus favorable.
De plus, le safinamid bloque les canaux sodiques voltage-dépendants et réduit ainsi la libération de glutamate. Cette action non dopaminergique pourrait contribuer à la réduction des dyskinésies induites par la lévodopa. Les études montrent une prolongation significative de la phase ON sans augmentation des dyskinésies, ce qui distingue le safinamid de certains autres traitements d'appoint.
Sur le plan pharmacocinétique, le safinamid présente une bonne biodisponibilité orale (environ 95 pour cent), la demi-vie est de 20 à 26 heures, permettant une administration une fois par jour. Le métabolisme est essentiellement hépatique par plusieurs voies sans implication majeure de CYP3A4, réduisant ainsi le risque d'interactions classiques.
Indications
- Maladie de Parkinson chez les patients adultes atteints d'une forme avancée en traitement d'appoint à la lévodopa, notamment en cas de phénomènes d'épuisement ou ON/OFF
- Traitement d'appoint en association avec des agonistes dopaminergiques et la lévodopa
- Hors indication aux stades précoces ou en monothérapie n'est pas recommandé en raison de données limitées
Le safinamid n'est pas autorisé pour le traitement de première ligne de la maladie de Parkinson. Chez les patients très jeunes ou aux stades peu avancés de la maladie, les agonistes dopaminergiques ou la monothérapie par lévodopa sont établis. L'automédication n'est pas possible.
Dosage et mode d'administration
Adultes : Débuter à 50 mg une fois par jour par voie orale. Après deux semaines, augmenter à 100 mg une fois par jour si indiqué cliniquement et bien toléré.
Moment de l'administration : Une fois par jour, à peu près à la même heure, avec ou sans aliment. Prendre le comprimé non mastiqué avec un verre d'eau.
Durée du traitement : À long terme, tant que l'efficacité et la tolérance sont présentes. Une réévaluation après trois et six mois est recommandée.
Insuffisance rénale : Pour un débit de filtration glomérulaire supérieur à 30 ml par minute, aucun ajustement de dose n'est nécessaire. En cas d'insuffisance rénale sévère (débit inférieur à 30), à utiliser avec prudence et évaluation individuelle. Insuffisance hépatique : En cas d'atteinte modérée, dose maximale de 50 mg par jour. Non recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Ajustement de la lévodopa : Chez les patients traités par le safinamid, une réduction de la dose de lévodopa peut être justifiée en cas d'apparition de dyskinésies ou de phase ON prononcée avec hyperkinésies. L'ajustement est effectué par le neurologue traitant.
Effets indésirables
Fréquents : Dyskinésies, insomnie, hypotension orthostatique, nausées, céphalées, chutes.
Occasionnels : Aggravation des hallucinations ou délires, confusion, élévation des transaminases hépatiques, anorexie, constipation.
Rares mais pertinents : Troubles du contrôle des impulsions avec jeu pathologique, comportement hypersexuel, achats ou consommation alimentaire excessifs. Ces phénomènes sont caractéristiques des traitements dopaminergiques et doivent être recherchés activement à chaque visite.
Effets oculaires : Dans certains cas, une aggravation d'une rétinopathie préexistante a été observée. Le safinamid est contre-indiqué chez les patients présentant un albinisme, des antécédents familiaux de rétinite pigmentaire héréditaire, une uvéite ou une rétinopathie.
Syndrome sérotoninergique : Risque théoriquement accru avec la coadministration de substances sérotoninergiques, rarement rencontré cliniquement.
Interactions
- Autres inhibiteurs de la MAO (sélégiline, rasagiline, tranylcypromine, moclobémide, linézolide) : La combinaison avec le safinamid est contre-indiquée en raison de l'inhibition additive de la MAO.
- ISRS et IRSN (fluoxétine, paroxétine, sertraline, venlafaxine, duloxétine) : Risque théoriquement accru de syndrome sérotoninergique. Association prudente avec de faibles doses d'ISRS, observation clinique.
- Antidépresseurs tricycliques : Risque accru de syndrome sérotoninergique ou de réaction hypertensive, association critique.
- Tramadol, péthidine, méthadone : Risque théorique de syndrome sérotoninergique, évaluation individuelle.
- Sympathomimétiques (pseudoéphédrine, phényléphrine, cocaïne) : Réactions hypertensives possibles, éviter la combinaison.
- Lévodopa et agonistes dopaminergiques : Association souhaitée en traitement d'appoint. La dose de lévodopa peut être ajustée.
- Substrats de BCRP (rosuvastatine, imatinib, méthotrexate) : Le safinamid inhibe BCRP, les concentrations peuvent augmenter. Prudence et surveillance en cas de méthotrexate à haut dosage.
Remarques particulières
Grossesse : Données limitées. L'utilisation n'est pas recommandée, sauf en cas d'indication absolue et après discussion individuelle. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable. Allaitement : L'utilisation pendant l'allaitement n'est pas recommandée en raison de données insuffisantes.
Enfants et adolescents : Non autorisé.
Contrôles oculaires : Le safinamid est contre-indiqué chez les patients présentant un albinisme, des antécédents de rétinite pigmentaire, une uvéite ou d'autres maladies rétiniennes. Effectuer une anamnèse dermatologique et ophtalmologique avant le début du traitement.
Avant le début du traitement : Anamnèse concernant les antécédents psychiatriques, les troubles du contrôle des impulsions passés, les maladies rétiniennes, les maladies hépatiques. Vérifier la coadministration, en particulier les substances antidépressives et analgésiques.
Information : Les patients et les proches doivent être informés des troubles du contrôle des impulsions et de leurs symptômes, car ces symptômes se développent souvent progressivement et ne sont pas rapportés spontanément par le patient.
Mode de vie dans la maladie de Parkinson : Kinésithérapie, orthophonie, ergothérapie, suivi neurologique régulier, stimulation cérébrale profonde aux stades avancés comme options complémentaires. Prévention des chutes et adaptation du domicile aux risques de chute.
Aptitude à la conduite : Altérée en cas d'insomnie, de confusion ou d'hypotension orthostatique. L'endormissement soudain est un effet indésirable rare mais pertinent des traitements dopaminergiques. Les patients doivent surveiller attentivement leur capacité de réaction.
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Questions fréquemment posées
Quelle est la différence entre le safinamid et la rasagiline ?
Les deux inhibent sélectivement la MAO B. Le safinamid possède une action supplémentaire via la modulation du glutamate, qui pourrait théoriquement réduire les dyskinésies induites par la lévodopa. La liaison à la MAO B est réversible pour le safinamid et irréversible pour la rasagiline. Cliniquement, les deux substances sont des options efficaces en traitement d'appoint, le choix individuel se faisant en fonction de la tolérance et du profil du patient.
Que sont les troubles du contrôle des impulsions sous traitement parkinsonien ?
Les traitements dopaminergiques peuvent entraîner chez une partie des patients du jeu pathologique, un comportement hypersexuel, des achats ou une consommation alimentaire excessifs. Ces symptômes se développent souvent progressivement et ne sont pas reconnus par le patient lui-même. Les proches doivent activement y prêter attention et informer le neurologue en cas de suspicion.
Que signifie le phénomène d'épuisement ?
L'épuisement désigne l'arrêt prématuré de l'effet de la lévodopa avec réapparition des symptômes parkinsoniens avant la dose suivante. Les patients connaissent des périodes de bonne mobilité (phase ON) et des périodes de symptômes (phase OFF). Les inhibiteurs de la MAO B, comme le safinamid, prolongent la phase ON en maintenant la dopamine plus longtemps disponible dans la fente synaptique.
Y a-t-il des aliments que je ne dois pas consommer sous safinamid ?
Contrairement aux inhibiteurs classiques non sélectifs de la MAO, le safinamid à dose normale n'a pas d'effet pertinent sur la MAO A du tractus gastro-intestinal. Les aliments riches en tyramine, comme les fromages affinés ou le vin rouge, sont généralement sans problème en quantités normales. À doses plus élevées ou en association, une plus grande prudence est recommandée.
Sources
- EMA, Xadago (Safinamid) EPAR
- Gelbe Liste, profil du principe actif Safinamid
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux
- AWMF, Directives pour la maladie de Parkinson
- Société allemande de neurologie
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