Febuxostat: Harnsäuresenker als Alternative zu Allopurinol

Febuxostat ist ein Hemmstoff der Xanthinoxidase und wird unter dem Handelsnamen Adenuric sowie als Generika vertrieben. Es senkt die Harnsäure im Blut und wird bei chronischer Gicht mit Uratablagerungen eingesetzt.

Die Substanz ist die wichtigste Alternative zu Allopurinol, dem seit Jahrzehnten etablierten Standard. Zwei Punkte bestimmen ihren Platz. Sie senkt die Harnsäure zuverlässiger und muss bei leichter bis mittlerer Nierenschwäche nicht angepasst werden, was bei Gichtpatienten häufig eine Rolle spielt. Dem steht ein Befund aus einer großen Sicherheitsstudie gegenüber, in der unter Febuxostat mehr Todesfälle durch Herz-Kreislauf-Ursachen auftraten als unter Allopurinol. Die Behörden haben daraufhin die Anwendung bei bestehender schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung eingeschränkt.

Wirkmechanismus

Harnsäure entsteht als Endprodukt beim Abbau von Purinen, den Bausteinen der Erbsubstanz. Der letzte Schritt dieses Abbaus wird vom Enzym Xanthinoxidase katalysiert, das Hypoxanthin zu Xanthin und Xanthin weiter zu Harnsäure umwandelt.

Febuxostat blockiert dieses Enzym. Es lagert sich in den Zugangskanal zum aktiven Zentrum ein und versperrt ihn, sodass das Substrat nicht mehr erreicht wird. Die Harnsäurebildung sinkt, und stattdessen fallen die besser löslichen Vorstufen Hypoxanthin und Xanthin an, die über die Nieren ausgeschieden werden.

Der Unterschied zu Allopurinol liegt in der Art der Hemmung. Allopurinol ähnelt dem natürlichen Substrat und konkurriert mit ihm um die Bindungsstelle. Febuxostat ist chemisch nicht mit Purinen verwandt und blockiert das Enzym unabhängig von seinem Zustand. Daraus folgt eine stärkere und gleichmäßigere Hemmung.

Weil Febuxostat kein Purinabkömmling ist, greift es auch nicht in andere Enzyme des Purinstoffwechsels ein. Allopurinol hemmt dagegen zusätzlich weitere Enzyme dieses Wegs.

Sinkt die Harnsäure dauerhaft unter den Sättigungswert, lösen sich bestehende Uratablagerungen in Gelenken und Geweben allmählich auf. Das ist das eigentliche Behandlungsziel und der Grund, warum die Behandlung dauerhaft erfolgt.

Der Abbau erfolgt in der Leber durch Kopplung an Glucuronsäure und durch Oxidation. Die Ausscheidung verteilt sich etwa gleichmäßig auf Nieren und Darm, weshalb bei leichter bis mittlerer Nierenschwäche keine Dosisanpassung erforderlich ist. Allopurinol muss dort dagegen angepasst werden.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Febuxostat bei:

• chronischer Hyperurikämie bei Erwachsenen, wenn bereits Uratablagerungen vorliegen, etwa in Form von Gichtknoten oder einer Gichtarthritis in der Vorgeschichte
• Vorbeugung und Behandlung eines erhöhten Harnsäurespiegels bei Erwachsenen unter Chemotherapie mit erhöhtem Risiko für ein Tumorlysesyndrom

Die harnsäuresenkende Dauerbehandlung ist nicht bei jedem erhöhten Harnsäurewert angezeigt. Ein Anlass besteht bei wiederholten Gichtanfällen, bei nachweisbaren Gichtknoten, bei Gelenkschäden durch Gicht und bei Harnsäuresteinen der Niere. Ein erhöhter Wert ohne Beschwerden rechtfertigt für sich keine medikamentöse Behandlung.

Allopurinol bleibt in Deutschland das Mittel der ersten Wahl. Es ist über Jahrzehnte erprobt, kostengünstig und hinsichtlich der Herz-Kreislauf-Sicherheit unauffällig.

Febuxostat kommt in Betracht, wenn Allopurinol nicht vertragen wird, insbesondere bei allergischen Hautreaktionen, oder wenn der Zielwert unter maximal verträglicher Allopurinoldosis nicht erreicht wird. Auch bei fortgeschrittener Nierenschwäche, wo die Allopurinoldosis begrenzt werden muss, hat es Vorteile.

Das angestrebte Ziel ist ein Harnsäurewert unter sechs Milligramm pro Deziliter. Bei ausgedehnten Ablagerungen wird ein niedrigerer Wert angestrebt, bis sich die Gichtknoten aufgelöst haben.

Für den akuten Gichtanfall ist Febuxostat nicht geeignet. Dieser wird mit entzündungshemmenden Mitteln, Colchicin oder Kortison behandelt.

Dosierung und Einnahme

Chronische Gicht bei Erwachsenen:

• Beginn mit 80 mg einmal täglich
• Steigerung auf 120 mg einmal täglich, wenn der Harnsäurewert nach zwei bis vier Wochen über 6 mg/dl liegt
• Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten

Begleitende Anfallsvorbeugung:

• Colchicin oder ein nichtsteroidales Antirheumatikum über mindestens sechs Monate
• Beginn gleichzeitig mit der harnsäuresenkenden Behandlung
• bei Unverträglichkeit gegebenenfalls niedrig dosiertes Kortison

Die begleitende Anfallsvorbeugung ist der in der Praxis am häufigsten vernachlässigte Punkt. Sinkt der Harnsäurespiegel, lösen sich bestehende Ablagerungen an; die freigesetzten Kristalle können dabei einen Gichtanfall auslösen. Ohne Vorbeugung treten in den ersten Monaten gehäuft Anfälle auf, was viele Patienten zum Absetzen veranlasst.

Diese anfängliche Häufung ist kein Zeichen eines Versagens, sondern eines Wirkens der Behandlung. Darüber ist vor Beginn aufzuklären.

Tritt unter laufender Behandlung ein Gichtanfall auf, wird Febuxostat nicht abgesetzt. Der Anfall wird zusätzlich behandelt, die harnsäuresenkende Behandlung läuft unverändert weiter. Ein Absetzen und späteres Wiederbeginnen verstärkt das Problem nur.

Die Behandlung erfolgt dauerhaft. Ein Absetzen nach Erreichen des Zielwerts lässt die Harnsäure wieder ansteigen und die Ablagerungen zurückkehren.

Kontrollen:

• Harnsäure nach zwei bis vier Wochen, danach in Abständen
• Leberwerte vor Behandlungsbeginn und im Verlauf
• Nierenwerte in Abständen
• bei Herz-Kreislauf-Vorerkrankung Beachtung entsprechender Beschwerden

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung und bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist die Datenlage begrenzt, sodass Zurückhaltung geboten ist.

Nebenwirkungen

Häufig:

• Gichtanfälle in den ersten Behandlungsmonaten
• Anstieg der Leberwerte
• Durchfall und Übelkeit
• Kopfschmerz
• Hautausschlag
• Wasseransammlungen in den Beinen

Selten, aber schwerwiegend:

• schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
• Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und Systembeteiligung
• schwere Leberfunktionsstörung
• schwere allergische Reaktionen bis zur Anaphylaxie
• Herz-Kreislauf-Ereignisse bei entsprechender Vorerkrankung
• Blutbildveränderungen

Die Häufung von Gichtanfällen zu Behandlungsbeginn ist die häufigste Nebenwirkung und Folge der Auflösung bestehender Ablagerungen. Die begleitende Anfallsvorbeugung über mindestens sechs Monate verringert sie erheblich.

Der Anstieg der Leberwerte ist meist leicht und ohne Beschwerden. Kontrollen vor Beginn und im Verlauf sind dennoch angezeigt. Gelbfärbung von Haut oder Augen, dunkler Urin, heller Stuhl und anhaltende Übelkeit erfordern eine sofortige Abklärung.

Schwere Hautreaktionen sind selten, aber lebensbedrohlich. Sie treten meist in den ersten Behandlungswochen auf. Jeder neu auftretende Hautausschlag, besonders mit Fieber, Schleimhautbeteiligung oder Blasenbildung, erfordert das sofortige Absetzen und eine ärztliche Vorstellung. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die zuvor bereits auf Allopurinol allergisch reagiert haben.

Der Befund zur Herz-Kreislauf-Sicherheit stammt aus einer großen Vergleichsstudie an Patienten mit Gicht und bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung. Die Gesamtzahl schwerer Ereignisse unterschied sich nicht, doch Todesfälle durch Herz-Kreislauf-Ursachen traten unter Febuxostat häufiger auf. Die Behörden haben daraufhin die Anwendung bei bestehender schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung eingeschränkt.

In dieser Patientengruppe soll Febuxostat nur angewendet werden, wenn keine geeignete Alternative besteht. Neu auftretende Brustschmerzen, Atemnot oder Schwäche sind abzuklären.

Wechselwirkungen

Nicht kombinieren mit:

• Azathioprin
• Mercaptopurin

Zu beachtende Kombinationen:

• Theophyllin, dessen Abbau beeinflusst werden kann
• Antikoagulanzien, bei denen eine engmaschigere Kontrolle sinnvoll ist
• entwässernde Mittel vom Thiazidtyp und Schleifendiuretika, die den Harnsäurespiegel anheben
• niedrig dosierte Acetylsalicylsäure, die die Harnsäureausscheidung vermindert
• Ciclosporin, das den Harnsäurespiegel anhebt

Die Gegenanzeige für Azathioprin und Mercaptopurin ist die bedeutsamste Wechselwirkung und wird in der Praxis regelmäßig übersehen. Beide Substanzen werden von der Xanthinoxidase abgebaut. Wird dieses Enzym blockiert, reichern sie sich an, und es droht eine schwere Knochenmarkschädigung mit Blutbildzusammenbruch. Dieselbe Wechselwirkung besteht bei Allopurinol.

Betroffen sind vor allem Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung, Autoimmunerkrankungen oder nach Organtransplantation, die häufig sowohl Azathioprin als auch eine Gichtbehandlung benötigen. Hier ist eine andere Strategie zu wählen.

Bestimmte entwässernde Mittel heben den Harnsäurespiegel an und wirken der Behandlung entgegen. Bei Gichtpatienten mit Bluthochdruck ist zu prüfen, ob ein anderer Blutdrucksenker geeigneter ist.

Über die Leberenzyme sind die Wechselwirkungen begrenzt, weil der Abbau überwiegend durch Kopplung an Glucuronsäure erfolgt.

Besondere Hinweise

Febuxostat darf nicht angewendet werden bei:

• gleichzeitiger Behandlung mit Azathioprin oder Mercaptopurin
• bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• bestehender schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung, wo die Anwendung nur bei fehlender Alternative erfolgen soll
• früherer allergischer Reaktion auf Allopurinol
• Leberfunktionsstörung
• schwerer Nierenfunktionsstörung
• Schilddrüsenerkrankungen
• Organtransplantation, wo die Datenlage begrenzt ist

Die begleitende Anfallsvorbeugung über mindestens sechs Monate gehört zur Behandlung und ist nicht optional. Ohne sie brechen viele Patienten wegen der anfänglichen Anfallshäufung ab.

Tritt ein Gichtanfall unter laufender Behandlung auf, wird Febuxostat nicht abgesetzt. Der Anfall wird zusätzlich behandelt.

Die Behandlung erfolgt dauerhaft. Das Behandlungsziel ist nicht die Beschwerdefreiheit allein, sondern ein Harnsäurewert unter sechs Milligramm pro Deziliter, bei dem sich bestehende Ablagerungen auflösen.

Über die Warnzeichen schwerer Hautreaktionen ist aufzuklären: neu auftretender Ausschlag, besonders mit Fieber, Blasenbildung oder Beteiligung von Mund und Augen. In diesem Fall ist die Einnahme sofort zu beenden.

Neben der medikamentösen Behandlung bleiben Gewichtsabnahme, Einschränkung von Alkohol, insbesondere Bier, und die Verminderung fruktosehaltiger Getränke wirksame Maßnahmen.

In Schwangerschaft und Stillzeit ist die Anwendung nicht vorgesehen.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Adenuric 80 mg und 120 mg Filmtabletten, Menarini International Operations Luxembourg S.A.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Adenuric
• AWMF S2e-Leitlinie Gichtarthritis, häufige Gichtanfälle und Uratablagerungen
• BfArM: Risikoinformationen zu Febuxostat und kardiovaskulärer Sicherheit