Fingolimod: S1P Modulator bei schubförmig remittierender MS

Fingolimod (Handelsname Gilenya) war 2010 in den USA und 2011 in der EU der erste oral verfügbare krankheitsmodifizierende Wirkstoff bei schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS). Der Wirkstoff zählt zur Klasse der Sphingosin 1 Phosphat Rezeptor Modulatoren (S1P Modulatoren). Mit der Einführung von Fingolimod begann eine neue Ära der oralen MS Therapie, die mittlerweile durch Dimethylfumarat, Teriflunomid, Ozanimod, Ponesimod und Cladribin erweitert wurde.

Fingolimod ist ein Prodrug aus dem Mutterkornpilz Isaria sinclairii. Nach Phosphorylierung durch Sphingosinkinase 2 entsteht der aktive Metabolit Fingolimod Phosphat, der hochaffin an die S1P Rezeptor Subtypen 1, 3, 4 und 5 bindet. Therapeutisch entscheidend ist die Modulation des S1P1 Rezeptors auf Lymphozyten.

Wirkmechanismus

Lymphozyten verlassen die Lymphknoten, indem ein S1P Konzentrationsgradient sie ins Blut zieht. Der S1P1 Rezeptor auf den Lymphozyten ist dafür notwendig. Fingolimod Phosphat bindet an S1P1 und führt zur Internalisierung und nachfolgenden Degradation des Rezeptors. Ohne funktionellen S1P1 Rezeptor verbleiben naive und zentrale Gedächtnis Lymphozyten in den Lymphknoten und können nicht mehr ins ZNS einwandern.

Folge ist eine Reduktion der zirkulierenden Lymphozyten um etwa 70 % und eine deutlich verminderte Infiltration von Lymphozyten in das ZNS. Effektorgedächtnis Lymphozyten, die für die Abwehr akuter Infektionen wichtig sind, bleiben weitgehend unbeeinflusst.

Die Modulation der S1P3 Rezeptoren am Herz erklärt die initiale Bradykardie und AV Überleitungsverzögerung. Die Modulation an Endothelzellen kann das Risiko für Makulaödem erhöhen.

Anwendungsgebiete

• Schubförmig remittierende Multiple Sklerose (RRMS): hochaktive Verlaufsform bei Erwachsenen und seit 2018 auch bei Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren
• Sekundär progrediente MS mit aufgesetzten Schüben: Off Label, da neuere S1P Modulatoren teilweise spezifisch zugelassen sind

Fingolimod ist nicht zugelassen bei primär progredienter MS und nicht in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien.

Dosierung und Einnahme

Standarddosis Erwachsene: 0,5 mg einmal täglich oral, unabhängig von Mahlzeiten.

Kinder und Jugendliche unter 40 kg: 0,25 mg einmal täglich.

Erstdosis Monitoring: aufgrund der initialen Bradykardie und möglicher AV Blöcke ist nach der ersten Dosis eine 6 stündige Überwachung im klinischen Setting Pflicht. Erforderlich sind:

• EKG vor der ersten Einnahme
• Blutdruck und Puls vor und stündlich nach der Einnahme
• EKG nach 6 Stunden, bei Auffälligkeiten verlängerte Überwachung
• Bei Risikopatienten 24 stündige Überwachung empfohlen

Bei Therapieunterbrechung über mehr als 14 Tage ist das Erstdosis Monitoring beim Wiederbeginn erneut erforderlich.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Lymphopenie, Influenza ähnliche Erkrankungen, Diarrhö, Husten, erhöhte Lebertransaminasen, Rückenschmerzen.

Häufig: Sinusitis, Bradykardie, AV Block ersten Grades, Hypertonie, Atemnot, Atemwegsinfekte, Hautekzem, Pruritus, Tinea Infektionen.

Gelegentlich: Makulaödem (vor allem im ersten Therapiejahr), Pneumonie, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Krampfanfälle, posteriores reversibles Enzephalopathie Syndrom (PRES).

Selten und sehr selten: progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Kryptokokkenmeningitis, Hautmalignome (Basaliom, Plattenepithelkarzinom, Melanom), Lymphome, schwere Hepatitis, Atypische Rebound Aktivität nach Absetzen mit massiven MS Schüben.

Wichtige Sicherheitsaspekte:

• Erstdosis Monitoring zwingend, kardiologisches Risikoprofil vorab klären
• Augenärztliche Untersuchung nach 3 bis 4 Monaten zur Erfassung von Makulaödem, vor allem bei Diabetikern oder Uveitis Anamnese
• Lymphozytenzahl regelmäßig kontrollieren, bei Werten unter 200 pro mikroliter Therapie pausieren
• Hautkontrollen jährlich wegen erhöhtem Hautmalignom Risiko
• Bei Verdacht auf PML sofortige MRT und Liquor PCR auf JC Virus
• Vor Therapiebeginn Varizella Status klären, ggf. Impfung mindestens 1 Monat vor Therapie

Wechselwirkungen

• Andere immunsuppressive Therapien: additive Immunsuppression, Kombination meist kontraindiziert
• QT verlängernde Substanzen, Klasse 1a oder 3 Antiarrhythmika: additive Wirkung, EKG Kontrollen
• Beta Blocker, Calciumkanalblocker (Verapamil, Diltiazem): additive Bradykardie
• Lebendimpfungen: während und 2 Monate nach Therapie kontraindiziert
• Starke CYP3A4 Hemmer und Induktoren: mögliche Spiegelveränderungen
• Ketoconazol: moderate Spiegelerhöhung

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: kontraindiziert wegen teratogenem Risiko. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und mindestens 2 Monate nach Absetzen sicher verhüten.

Stillzeit: kontraindiziert.

Vor Therapiebeginn: EKG, Blutdruck, Lebenswerte, großes Blutbild, Lymphozytenzahl, Antikörper gegen Varizellen, JC Virus Status, ophthalmologische und dermatologische Untersuchung, MS spezifische MRT.

Therapiebeendigung: nach Absetzen kann ein Rebound mit massiv aktivierten MS Schüben auftreten, oft schwerer als das Krankheitsbild vor der Therapie. Eine sorgfältige Planung der Folgetherapie ist daher essentiell.

Übersicht der S1P Modulatoren: Ozanimod und Ponesimod haben gegenüber Fingolimod ein etwas günstigeres Profil hinsichtlich initialer Bradykardie und Selektivität, sind aber weniger lange erforscht. Die Wahl ist individuell.

Lebensqualität: für viele MS Patienten ist die einmal tägliche Tabletteneinnahme im Vergleich zu Injektionstherapien (Glatirameracetat, Interferone) eine deutliche Erleichterung. Das Erstdosis Monitoring ist eine einmalige organisatorische Hürde, die in Schwerpunktzentren routiniert ablauft.

Verwandte Wirkstoffe

• Dimethylfumarat, oraler Immunmodulator bei RRMS
• Glatirameracetat, injizierbarer Immunmodulator
• Inebilizumab, Anti CD19 Antikörper bei NMOSD
• Methotrexat, alternative Immunsuppression

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA Gilenya (Fingolimod) EPAR
• BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF Leitlinie Multiple Sklerose
• Gelbe Liste Fingolimod Wirkstoffprofil