Flurazepam: Wirkung als langwirksames Benzodiazepin

Flurazepam (Handelsname Dalmadorm) ist ein Benzodiazepin der ersten Generation mit langer Wirkdauer und wird als Schlafmittel eingesetzt. Eingeführt wurde es Anfang der 1970er Jahre. Wegen der ausgeprägten hypnotischen Wirkung über mehrere Stunden zählt es zu den klassischen Schlafmitteln. In Deutschland ist Flurazepam verschreibungspflichtig und unterliegt den Vorschriften des Arzneimittelgesetzes für Substanzen mit Missbrauchspotenzial. In der modernen Schlafmedizin wird es nur noch zurückhaltend verschrieben, weil die aktiven Metaboliten eine lange Eliminationshalbwertszeit haben und dadurch Hangover Effekte und Sturzgefahr drohen.

Von kurz und mittellang wirkenden Benzodiazepinen unterscheidet sich Flurazepam durch eine besonders lange Wirkdauer. Bei Patienten mit Durchschlafstörungen kann das vorteilhaft sein, weil das Erwachen während der Nacht seltener wird. Die lange Wirkdauer führt jedoch auch zu Tagesresteffekten mit Müdigkeit, kognitiver Beeinträchtigung und erhöhter Sturzgefahr, vor allem bei älteren Patienten. Daher steht Flurazepam auf der PRISCUS Liste der potenziell inadäquaten Medikamente für ältere Patienten.

Wirkmechanismus

Flurazepam wirkt wie alle Benzodiazepine als positiver allosterischer Modulator am GABA A Rezeptor. Durch Bindung an die Benzodiazepin Bindungsstelle des Rezeptors verstärkt es die Wirkung von GABA, dem wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Daraus resultieren Sedation, Schlafanstoßung, Anxiolyse, antikonvulsive und muskelrelaxierende Wirkungen. Flurazepam erhöht die Frequenz, mit der die GABA induzierten Chloridkanäle öffnen, was zur Hyperpolarisation der Neuronenmembran führt und die Erregbarkeit reduziert.

Pharmakologisch verstärkt Flurazepam die schlaffördernde Wirkung von GABA Rezeptoren in den Schlafzentren des Hypothalamus und im Hirnstamm. Die Substanz reduziert die Schlaflatenz, verlängert die Gesamtschlafdauer und reduziert das nächtliche Erwachen. Allerdings kommt es zu einer Verschiebung der Schlafstadien mit Reduktion des Tiefschlafs (REM Schlafs) und der erholsamen Phasen, was die Schlafqualität trotz längerer Schlafdauer beeinträchtigen kann.

Pharmakokinetisch wird Flurazepam nach oraler Gabe rasch in der Leber zu pharmakologisch aktiven Metaboliten umgewandelt. Der Hauptmetabolit ist N Desalkylflurazepam, der eine Eliminationshalbwertszeit von 47 bis 100 Stunden hat. Diese sehr lange Halbwertszeit erklärt die Akkumulation bei wiederholter Anwendung und die anhaltenden Tagesreste. Die Wirkdauer einer Einzeldosis beträgt 7 bis 8 Stunden, die Wirkung der Metaboliten dauert deutlich länger an.

Anwendungsgebiete

• Kurzfristige Behandlung von Ein und Durchschlafstörungen bei Erwachsenen, vor allem wenn nächtliches Aufwachen ein Hauptproblem ist
• Schlafstörungen bei psychischen Belastungen kurzfristig zur Überbrückung
• Schlafstörungen bei stationärer Behandlung in Krankenhaus oder Pflegeheim, jedoch hier zurückhaltend wegen Sturzgefahr

Wegen der erheblichen Risiken bei Daueranwendung, des Abhängigkeitspotenzials und der modernen Verfügbarkeit kürzer wirksamer Z Substanzen wie Zolpidem oder Zopiclon wird Flurazepam in der ambulanten Schlafmedizin heute selten verschrieben. Bei chronischen Schlafstörungen sind nicht pharmakologische Therapien (Schlafhygiene, kognitive Verhaltenstherapie für Insomnie) primäre Empfehlung.

Dosierung und Anwendung

Erwachsene: 15 bis 30 mg Flurazepam etwa 30 Minuten vor dem Schlafengehen.

Ältere oder geschwächte Patienten: 15 mg, ggf. nach Verträglichkeit anpassen.

Anwendungsdauer: nicht länger als 2 bis 4 Wochen, einschließlich Ausschleichen, um Abhängigkeitsentwicklung zu vermeiden. Daueranwendung nur in begründeten Ausnahmefällen unter ärztlicher Kontrolle.

Verabreichung: mit Wasser einnehmen, idealerweise auf nüchternen Magen, weil eine Mahlzeit den Wirkungseintritt verzögern kann. Direkt vor dem Schlafengehen einnehmen und 7 bis 8 Stunden Schlaf zur Verfügung stellen.

Beim Absetzen: langsame Dosisreduktion über mehrere Wochen zur Vermeidung von Entzugssymptomen wie Rebound Insomnia, Angst, Tremor, Schwitzen.

Niereninsuffizienz: bei mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigung Vorsicht und ggf. Dosisreduktion. Leberinsuffizienz: bei mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigung verlängerte Wirkdauer und höhere Spiegel der aktiven Metaboliten, daher Dosisreduktion erforderlich oder Vermeidung.

Wichtig: nach Einnahme bis zur nächsten erholsamen Schlafphase keine sicherheitskritischen Tätigkeiten.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Tagesmüdigkeit, Sedierung, Schwindel, eingeschränkte Konzentration, kognitive Beeinträchtigung, Hangover Effekte am Folgetag.

Häufig: Muskelschwäche, Koordinationsstörung mit Sturzgefahr, Kopfschmerzen, Verwirrtheit (besonders bei älteren Patienten), depressive Verstimmung, Mundtrockenheit, paradoxe Reaktionen mit Erregung statt Beruhigung (besonders bei älteren Patienten und Kindern).

Gelegentlich: Atemdepression, anterograde Amnesie (Gedächtnislücken nach der Einnahme), Halluzinationen, paradoxe Erregung, Aggressivität, sexuelle Funktionsstörungen.

Selten bis sehr selten: schwere allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, Hautausschlag, Lebertoxizität, Leukopenie, Gelbsucht, Atemstillstand bei Überdosierung in Kombination mit anderen zentral dämpfenden Substanzen.

Abhängigkeit: bereits nach wenigen Wochen Anwendung kann eine körperliche und psychische Abhängigkeit entstehen. Beim Absetzen Entzugssymptome wie Rebound Insomnia, Angst, Tremor, Schwitzen, Tachykardie, Krampfanfälle (bei abruptem Absetzen).

Sturzgefahr: deutlich erhöht, vor allem bei älteren Patienten, durch nächtliche oder morgendliche Restwirkung.

Wechselwirkungen

• Andere zentral dämpfende Substanzen (Alkohol, Opioide, andere Benzodiazepine, sedierende Antihistaminika, Antipsychotika): potenziell tödliche Atemdepression, Vorsicht und Vermeidung der Kombination.
• CYP3A4 Inhibitoren (Ketoconazol, Erythromycin, Cimetidin, Ritonavir): erhöhte Spiegel und verstärkte Wirkung.
• CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): reduzierte Wirkung.
• Antikoagulanzien wie Phenprocoumon: theoretische Wechselwirkungen, Monitoring.
• Muskelrelaxanzien: verstärkte muskelrelaxierende Wirkung.
• Antidepressiva mit zentraler Dämpfung: verstärkte Sedation.
• Methadon: verstärkte Atemdepression bei Opioidsubstitution.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: nicht empfohlen, vor allem im ersten Trimester (Risiko für Fehlbildungen) und kurz vor der Geburt (Atemdepression beim Neugeborenen, Floppy Infant Syndrom). Stillzeit: Übergang in die Muttermilch, Risiko der Sedation beim Säugling, daher nicht empfohlen.

Kinder: nicht empfohlen, weil mehr Risiken als Nutzen.

Ältere Patienten: Vorsicht wegen erhöhter Sturzgefahr, kognitiver Nebenwirkungen, paradoxen Reaktionen. Flurazepam ist auf der PRISCUS Liste.

Kontraindikationen: bekannte Überempfindlichkeit, Myasthenia gravis, schwere Ateminsuffizienz, schweres Schlafapnoe Syndrom, schwere Leberinsuffizienz, akute Vergiftung mit Alkohol oder zentral dämpfenden Substanzen, Suchtanamnese (relativ).

Vor Therapie: ausführliche Anamnese auf Schlafstörungen mit klaren Therapiezielen, Suchtanamnese, Komedikation, kardiopulmonale Vorerkrankungen, Schlafhygiene Beratung.

Während der Therapie: regelmäßige Reevaluation der Indikation, der Wirksamkeit und Nebenwirkungen, Sturzgefahr beachten.

Lebensstil: kein Alkohol, gute Schlafhygiene, regelmäßiger Schlaf Wach Rhythmus, körperliche Aktivität tagsüber, Vermeidung von Koffein abends. Bei chronischer Insomnie kognitive Verhaltenstherapie als ursächliche Behandlung.

Verkehrstüchtigkeit: Flurazepam beeinträchtigt die Reaktionsfähigkeit deutlich. Aufgrund der langen Halbwertszeit auch am Folgetag relevante Restwirkung. Daher nach Einnahme nicht autofahren oder schwere Maschinen bedienen, individuelle Beurteilung erforderlich.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Gelbe Liste, Flurazepam Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM)
• Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde
• AWMF S3 Leitlinie zu nicht erholsamem Schlaf und Insomnie