Memantin: NMDA-Antagonist bei fortgeschrittener Alzheimer-Demenz

Memantin ist ein Mittel gegen Demenz und wird unter Handelsnamen wie Axura und Ebixa sowie als Generika vertrieben. Es ist bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz zugelassen und wirkt über einen anderen Botenstoff als die zweite verfügbare Substanzgruppe, die Cholinesterasehemmer.

Der Nutzen ist begrenzt und sollte nüchtern eingeordnet werden. Memantin heilt die Erkrankung nicht und hält ihr Fortschreiten nicht auf. Es kann Alltagsfähigkeiten, Denkleistung und Verhalten über einen begrenzten Zeitraum stabilisieren und dadurch die Pflegebedürftigkeit hinauszögern. Innerhalb dieses bescheidenen Rahmens ist die Substanz gut verträglich, was bei Patienten mit fortgeschrittener Demenz und häufig umfangreicher Begleitmedikation von erheblichem Gewicht ist.

Wirkmechanismus

Glutamat ist der wichtigste erregende Botenstoff im Gehirn und für Lernen und Gedächtnisbildung unverzichtbar. Er wirkt unter anderem am NMDA-Rezeptor, einem Kanal, durch den Calcium in die Nervenzelle strömt.

Im gesunden Gehirn wird dieser Kanal im Ruhezustand durch ein Magnesiumion verstopft. Erst ein kräftiges Signal löst den Pfropfen, sodass Calcium einströmen kann. Das Verhältnis von Signal zu Hintergrundrauschen bleibt dadurch günstig.

Bei der Alzheimer-Erkrankung ist die Glutamatkonzentration im Zellzwischenraum dauerhaft leicht erhöht. Der Kanal steht dadurch ständig einen Spalt offen, es strömt fortwährend Calcium ein. Zwei Folgen ergeben sich: Die Zelle wird durch die anhaltende Calciumbelastung geschädigt, und das dauernde Hintergrundsignal überdeckt die eigentlichen Nervenimpulse.

Memantin lagert sich in diesen Kanal ein und übernimmt gewissermaßen die Rolle des Magnesiums. Entscheidend ist dabei die mäßige Bindungsstärke. Bei schwacher Dauererregung bleibt der Wirkstoff im Kanal sitzen und blockiert den störenden Calciumstrom. Trifft dagegen ein starkes Signal ein, verlässt er den Kanal rasch und lässt die eigentliche Signalübertragung zu.

Aus dieser Eigenschaft erklärt sich die Verträglichkeit. Ein Wirkstoff, der den Kanal dauerhaft blockiert, würde Lernen und Gedächtnis unmöglich machen und schwere psychische Störungen verursachen; das ist von stark bindenden Substanzen wie Ketamin bekannt. Memantin dämpft nur das Rauschen und lässt das Signal durch.

Der Wirkstoff wird kaum in der Leber abgebaut und überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden. Daraus folgen ein geringes Wechselwirkungspotenzial und die Notwendigkeit, die Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion anzupassen.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Memantin bei:

• mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz

Die Abgrenzung nach Schweregrad ist verbindlich. Bei leichter Alzheimer-Demenz ist Memantin nicht zugelassen, weil ein Nutzen dort nicht belegt werden konnte. In diesem Stadium kommen Cholinesterasehemmer wie Donepezil, Rivastigmin oder Galantamin zum Einsatz.

Bei mittelschwerer Ausprägung überschneiden sich beide Substanzgruppen, und eine Kombination ist möglich. Ob sie einen zusätzlichen Nutzen bringt, wird unterschiedlich beurteilt; bei ausgeprägten Verhaltensauffälligkeiten wird sie häufig versucht.

Der zu erwartende Effekt ist begrenzt. Belegt sind eine leichte Stabilisierung von Alltagsfähigkeiten, Denkleistung und Verhalten über einige Monate sowie eine Verminderung von Unruhe und Aggressivität. Ein Aufhalten des Krankheitsverlaufs ist nicht zu erwarten.

Gerade die Wirkung auf Unruhe, Aggressivität und Wahnvorstellungen ist praktisch bedeutsam. Sie kann helfen, den Einsatz von Neuroleptika zu vermeiden, die bei Demenz mit einem erhöhten Sterberisiko und mit Schlaganfällen verbunden sind.

Bei anderen Demenzformen ist Memantin nicht zugelassen. Bei der Lewy-Körperchen-Demenz und der Demenz bei Parkinson-Erkrankung sind Cholinesterasehemmer besser belegt. Bei der frontotemporalen Demenz ist keine der Substanzen wirksam.

Die Behandlung ist regelmäßig zu überprüfen. Zeigt sich nach etwa drei bis sechs Monaten kein erkennbarer Nutzen, ist ein Absetzversuch gerechtfertigt.

Dosierung und Einnahme

Erwachsene, einschleichender Beginn über vier Wochen:

• Woche 1: 5 mg täglich
• Woche 2: 10 mg täglich
• Woche 3: 15 mg täglich
• ab Woche 4: 20 mg täglich als Erhaltungsdosis

Anpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

• Kreatinin-Clearance 50 bis 84 ml/min: keine Anpassung erforderlich
• Kreatinin-Clearance 30 bis 49 ml/min: 10 mg täglich, bei guter Verträglichkeit nach einer Woche Steigerung auf 20 mg möglich
• Kreatinin-Clearance 5 bis 29 ml/min: 10 mg täglich

Die Einnahme erfolgt einmal täglich zur gleichen Tageszeit, unabhängig von den Mahlzeiten. Neben Tabletten stehen eine Lösung und Schmelztabletten zur Verfügung, was bei Schluckbeschwerden hilfreich ist.

Das Einschleichen über vier Wochen dient der Verträglichkeit. Schwindel, Kopfschmerz und Verwirrtheit treten bei zu raschem Beginn deutlich häufiger auf. Bei fortgeschrittener Demenz kann eine zusätzliche Verwirrtheit erhebliche Folgen haben, weshalb das schrittweise Vorgehen einzuhalten ist.

Die Nierenfunktion ist vor Behandlungsbeginn zu bestimmen. Bei älteren Menschen ist sie häufig niedriger, als der Kreatininwert allein vermuten lässt, weil die Muskelmasse geringer ist.

Wird die Einnahme länger als einige Tage unterbrochen, wird das Einschleichen erneut begonnen.

Die Wirkung ist nicht unmittelbar spürbar. Eine Beurteilung ist erst nach etwa drei Monaten sinnvoll und stützt sich auf die Einschätzung von Angehörigen und Pflegenden zu Alltagsfähigkeiten und Verhalten.

Beim Absetzen ist mit einer möglichen Verschlechterung zu rechnen. Ein Absetzversuch sollte deshalb begleitet und nach einigen Wochen bewertet werden.

Nebenwirkungen

Häufig:

• Schwindel
• Kopfschmerz
• Schläfrigkeit
• Verstopfung
• Bluthochdruck
• Kurzatmigkeit
• Anstieg der Leberwerte
• Gleichgewichtsstörungen

Gelegentlich bis selten:

• Verwirrtheit und Halluzinationen
• Erbrechen
• Gangstörungen und Stürze
• Blutgerinnsel in den Venen
• Krampfanfälle
• Herzinsuffizienz
• psychotische Reaktionen
• Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Memantin gilt als gut verträglich, was bei dieser Patientengruppe ein wesentliches Argument ist. Die meisten Nebenwirkungen sind mild und treten überwiegend in der Einschleichphase auf.

Schwindel und Gangunsicherheit verdienen dennoch Beachtung, weil Patienten mit Demenz ohnehin sturzgefährdet sind und ein Oberschenkelhalsbruch den Verlauf erheblich verschlechtern kann.

Verwirrtheit und Halluzinationen sind schwer zuzuordnen, weil sie auch zum Krankheitsbild gehören. Treten sie in zeitlichem Zusammenhang mit Behandlungsbeginn oder Dosissteigerung neu auf oder verstärken sie sich deutlich, ist an die Substanz zu denken.

Die Verstopfung ist bei bettlägerigen Patienten und bei gleichzeitiger Opioidbehandlung von Bedeutung und sollte aktiv erfragt werden.

Ein Anstieg des Blutdrucks ist beschrieben und rechtfertigt gelegentliche Kontrollen.

Wechselwirkungen

Nicht kombinieren mit:

• Amantadin, weil beide am selben Rezeptor angreifen
• Ketamin und Dextromethorphan aus demselben Grund

Zu beachtende Kombinationen:

• Arzneimittel, die den Urin alkalisieren, wie Carboanhydrasehemmer und Natriumhydrogencarbonat, vermindern die Ausscheidung und erhöhen den Spiegel
• Cimetidin, Ranitidin, Chinidin, Nikotin und Hydrochlorothiazid nutzen dasselbe Transportsystem in der Niere
• Levodopa und Dopaminagonisten können in ihrer Wirkung verstärkt werden
• Neuroleptika können in ihrer Wirkung abgeschwächt werden
• orale Antikoagulanzien erfordern engmaschigere Kontrolle des Gerinnungswerts

Das Wechselwirkungspotenzial ist gering, weil Memantin die Cytochrom-Enzyme der Leber weder hemmt noch anregt und selbst kaum über sie abgebaut wird. Für Patienten mit umfangreicher Begleitmedikation ist das ein deutlicher Vorteil.

Die praktisch bedeutsame Wechselwirkung betrifft die Ausscheidung über die Nieren. Alles, was den Urin alkalisch macht, vermindert die Ausscheidung und lässt den Spiegel ansteigen. Das gilt auch bei schweren Harnwegsinfektionen mit alkalischem Urin.

Die Kombination mit Amantadin ist zu vermeiden, weil beide denselben Kanal blockieren und sich die Wirkung mit dem Risiko psychotischer Reaktionen addiert.

Cholinesterasehemmer können bedenkenlos kombiniert werden, da sie über einen anderen Botenstoff wirken.

Besondere Hinweise

Memantin darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• eingeschränkter Nierenfunktion
• Epilepsie und Krampfanfällen in der Vorgeschichte
• kurz zurückliegendem Herzinfarkt, Herzinsuffizienz und unkontrolliertem Bluthochdruck
• gleichzeitiger Anwendung von Amantadin, Ketamin oder Dextromethorphan

Die Erwartungen sind vor Behandlungsbeginn mit Angehörigen offen zu besprechen. Memantin hält die Erkrankung nicht auf. Wird das nicht klargestellt, entsteht Enttäuschung, und die Behandlung wird als Versagen gewertet, obwohl sie im erwartbaren Rahmen wirkt.

Der Nutzen ist nach etwa drei bis sechs Monaten zu überprüfen. Maßstab sind Alltagsfähigkeiten, Verhalten und Belastung der Pflegenden, nicht Testergebnisse allein. Zeigt sich kein Nutzen, ist ein Absetzversuch gerechtfertigt.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen. Da diese bei älteren Menschen häufig unerkannt vermindert ist, gehört die Bestimmung vor Behandlungsbeginn zum Standard.

Die medikamentöse Behandlung ersetzt keine nicht medikamentösen Maßnahmen. Tagesstruktur, Bewegung, soziale Aktivierung, Anpassung der Wohnumgebung und Entlastung der Pflegenden haben mindestens ebenso großes Gewicht.

Bei Verhaltensauffälligkeiten ist zunächst nach behandelbaren Ursachen zu suchen, etwa Schmerzen, Harnwegsinfektion, Verstopfung, Austrocknung oder Nebenwirkungen anderer Arzneimittel. Diese sind häufiger als eine Verschlechterung der Demenz selbst.

Die Fahrtüchtigkeit ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz in aller Regel ohnehin nicht mehr gegeben.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Axura 10 mg Filmtabletten sowie Ebixa 10 mg Filmtabletten, Merz Therapeutics GmbH und H. Lundbeck A/S.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Ebixa
• AWMF S3-Leitlinie Demenzen
• Mutschler E, Geisslinger G, Menzel S et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Kapitel Antidementiva.