Meropenem: Carbapenem-Antibiotikum bei schweren nosokomialen Infektionen

Meropenem ist ein Carbapenem-Antibiotikum der zweiten Generation und gilt als eines der breitspektrumsten Antibiotika, die in der klinischen Medizin zur Verfügung stehen. Als Beta-Laktam-Antibiotikum hemmt es die bakterielle Zellwandsynthese und ist gegen ein sehr breites Spektrum gram-positiver und gram-negativer Erreger sowie gegen Anaerobier wirksam. Meropenem ist in Deutschland als parenterales Präparat (Meronem und Generika) verfügbar und wird ausschließlich stationär in Krankenhäusern eingesetzt.

Carbapeneme sind Reserve-Antibiotika, die für die Behandlung schwerer Infektionen durch multiresistente Erreger und in lebensbedrohlichen Situationen vorgehalten werden. Ihr rationaler Einsatz ist essenziell, um die Entstehung von Carbapenem-Resistenzen (z. B. durch Carbapenem-hydrolysierende Betalaktamasen, sogenannte Carbapenemasen wie KPC, NDM, OXA-48) zu verlangsamen.

Wirkmechanismus

Meropenem ist ein Beta-Laktam-Antibiotikum und hemmt irreversibel die Penicillin-bindenden Proteine (PBPs), insbesondere PBP2 und PBP3, die als Transpeptidasen die Quervernetzung (Crosslinking) der Peptidoglykan-Stränge in der bakteriellen Zellwand katalysieren. Durch die Hemmung dieser Enzyme wird die Zellwandsynthese unterbrochen; die bakterielle Zellwand verliert ihre Integrität, was letztendlich zur osmotischen Lyse und zum Zelltod führt. Meropenem wirkt damit bakterizid.

Im Vergleich zu anderen Beta-Laktamen wie Penicillinen oder Cephalosporinen ist Meropenem gegenüber den meisten Beta-Laktamasen (Klasse A bis D) stabil, weil es eine spezifische 1-beta-Methylgruppe trägt, die das Molekül vor dem Abbau durch diese Enzyme schützt. Ausnahmen sind Metallo-Beta-Laktamasen (Klasse B, z. B. NDM-1, VIM, IMP) und einige Klasse-D-Enzyme (OXA-23, OXA-48), gegen die Meropenem keine ausreichende Stabilität zeigt.

Das Wirksamkeitsprinzip von Meropenem ist zeitabhängig: Die antibakterielle Aktivität korreliert mit der Zeit, in der die freie Serumkonzentration über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt (T>MHK). Bei kritisch kranken Patienten werden daher verlängerte Infusionen (z. B. 3-stündige Infusionen) eingesetzt, um die T>MHK zu optimieren und bessere klinische Ergebnisse zu erzielen.

Anwendungsgebiete

Meropenem ist für die Behandlung schwerer nosokomialer (im Krankenhaus erworbener) Infektionen zugelassen, einschließlich: Pneumonie (nosokomiale Pneumonie, beatmungsassoziierte Pneumonie), komplizierter Harnwegsinfektionen, intraabdominaler Infektionen (Peritonitis, Appendizitis, Cholangitis), Haut- und Weichteilinfektionen, bakterieller Meningitis (bei Erwachsenen und Kindern ab 3 Monaten), Sepsis und septischem Schock sowie Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (Neutropenie-Fieber).

Typische Erregerspektren, für die Meropenem eingesetzt wird, umfassen extended-spectrum Beta-Laktamase (ESBL)-produzierende Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii sowie Anaerobier. Bei Verdacht auf Carbapenem-resistente Erreger müssen alternative Therapiestrategien (z. B. Colistin, Ceftazidim-Avibactam, Aztreonam-Avibactam) erwogen werden.

In der empirischen Therapie des febrilen Neutropenie-Patienten ist Meropenem ein Standardpräparat, insbesondere wenn ein hohes Risiko für gram-negative oder multiresistente Erreger besteht. Als Monotherapie oder in Kombination mit Vancomycin bei Verdacht auf gram-positive Erreger (MRSA, koagulase-negative Staphylokokken) wird es auf Intensivstationen vielfältig eingesetzt.

Dosierung und Einnahme

Meropenem wird ausschließlich intravenös (i.v.) verabreicht, entweder als Bolusinjektion über 5 Minuten oder als Kurzinfusion über 15 bis 30 Minuten. Bei schweren Infektionen oder Erregern mit höherer MHK wird die verlängerte Infusion über 3 Stunden empfohlen, um die pharmakodynamische Zielgröße (T>MHK) zu optimieren. Die Standarddosis beträgt 500 mg bis 1 g alle 8 Stunden; bei Meningitis oder schweren Infektionen durch weniger empfindliche Erreger werden 2 g alle 8 Stunden eingesetzt.

Niereninsuffizienz: Eine Dosisanpassung ist zwingend erforderlich, da Meropenem überwiegend renal (ca. 70 %) in unveränderter Form ausgeschieden wird. Bei einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von 26 bis 50 ml/min: 1 g alle 12 Stunden. CrCl 10 bis 25 ml/min: 500 mg alle 12 Stunden. CrCl unter 10 ml/min (inkl. Hämodialyse): 500 mg alle 24 Stunden; nach der Hämodialyse sollte eine zusätzliche Dosis verabreicht werden, da Meropenem dialysierbar ist.

Kinder: Ab 3 Monaten: 10 bis 20 mg/kg alle 8 Stunden (bis zu 2 g alle 8 Stunden bei Meningitis). Neonatale Dosierungen sind von Gewicht und Lebensalter abhängig. Für CRRT (kontinuierliche Nierenersatztherapie) auf der Intensivstation sind spezifische Dosierungsanpassungen erforderlich, die individuell anhand der Zieldosis und CRRT-Parameter berechnet werden müssen.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen (1 bis 10 %) umfassen Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Entzündung, Thrombophlebitis) sind bei intravenöser Gabe möglich. Erhöhungen der Lebertransaminasen (ALT, AST, AP) werden bei 1 bis 5 % der Patienten beobachtet, sind in der Regel reversibel und klinisch meist asymptomatisch.

Neurologische Nebenwirkungen, insbesondere Krampfanfälle, sind eine seltene, aber wichtige Komplikation, die vor allem bei Patienten mit vorbestehenden ZNS-Erkrankungen (Epilepsie, Schlaganfall), Niereninsuffizienz (akkumulierte Spiegel) und bei Hochdosistherapie auftreten können. Meropenem zeigt dabei ein deutlich geringeres Krampfpotenzial als Imipenem.

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD): Als Breitspektrumantibiotikum stört Meropenem die Darmmikrobiota erheblich und erhöht das Risiko für CDAD. Bei Patienten, die unter Meropenem-Therapie schwere wässrige oder blutige Durchfälle entwickeln, muss eine C. difficile-Infektion ausgeschlossen werden. Allergische Reaktionen sind möglich; bei bekannter schwerer Penicillin-Allergie (Anaphylaxie) sollte Meropenem mit Vorsicht eingesetzt werden (Kreuzallergierate ca. 1 %).

Wechselwirkungen

Valproinsäure: Die wichtigste klinische Arzneimittelinteraktion von Meropenem (und anderen Carbapenemen) ist die Senkung der Valproinsäure-Serumkonzentration um bis zu 60 bis 90 %. Dieser Effekt tritt rasch ein, ist schwer vorhersehbar und kann zu therapeutischem Versagen und Krampfanfällen bei epileptischen Patienten führen. Die gleichzeitige Anwendung sollte nach Möglichkeit vermieden werden; ist sie unvermeidlich, muss ein alternatives Antiepileptikum eingesetzt oder der Valproinsäure-Spiegel sehr engmaschig kontrolliert werden.

Probenecid hemmt die renale Sekretion von Meropenem und erhöht dadurch die AUC und Halbwertszeit. Die gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen. Andere nennenswerte pharmakokinetische Interaktionen sind nicht bekannt.

Nephrotoxische Substanzen: Meropenem selbst ist bei üblicher Dosierung nicht nephrotoxisch, in Kombination mit anderen nephrotoxischen Substanzen (Aminoglykoside, Vancomycin, Amphotericin B, Cisplatin, Ciclosporin) kann die Nierenfunktion jedoch kumulativ belastet werden. Regelmäßige Kontrolle von Kreatinin und Elektrolyten ist geboten.

Besondere Hinweise

Stewardship: Meropenem ist ein Reserve-Antibiotikum und sollte nur nach Rücksprache mit dem Antibiotic-Stewardship-Team oder dem Infektiologen eingesetzt werden. Eine strenge Indikationsstellung, Therapiedeeskalation nach Erhalt des Antibiogramms und regelmäßige Evaluation der Therapiedauer sind essenziell, um die Entstehung von Carbapenem-Resistenzen zu verhindern.

Niereninsuffizienz: Da Meropenem hauptsächlich renal eliminiert wird, ist die Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion kritisch. Unterdosierung erhöht das Therapieversagen-Risiko; Überdosierung erhöht das Risiko für neurologische Nebenwirkungen (Krampfanfälle). Therapeutic Drug Monitoring (TDM) ist bei kritisch kranken Patienten mit stark schwankender Nierenfunktion empfohlen.

Schwangerschaft: Meropenem sollte in der Schwangerschaft nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Tierstudien zeigen keine teratogene Wirkung; Daten aus dem ersten Trimenon beim Menschen sind begrenzt. In lebensbedrohlichen Infektionssituationen ist der Einsatz klinisch vertretbar.

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• Vancomycin
• Thiamazol
• Liraglutid
• Letrozol

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Meronem® (Meropenem), AstraZeneca, aktueller Stand
• EUCAST: Clinical Breakpoints – Bacteria, Version 14.0, 2024
• Mouton JW et al. Optimizing pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters to minimize emergence of resistance. J Antimicrob Chemother. 2011
• Paul M et al. Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combination antibiotherapy for sepsis. Cochrane Database. 2014
• AWMF S3-Leitlinie Sepsis – Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge, 2020