Melphalan: Alkylierendes Zytostatikum beim multiplen Myelom
Melphalan ist ein alkylierendes Zytostatikum aus der Gruppe der Stickstoff Lost Derivate. Bekannt sind die Handelsnamen Alkeran (oral und intravenös) und Evomela (lyophilisiert für Infusion). Seit der Erstanwendung in den 1960er Jahren ist Melphalan ein Eckpfeiler der Therapie des multiplen Myeloms und nicht aus der Hämatoonkologie wegzudenken. Im Hochdosis Setting wird es vor allem als Konditionierungstherapie vor autologer Stammzelltransplantation (HD MEL ASCT) eingesetzt.
Melphalan war das erste Zytostatikum, das nachweislich das Überleben beim multiplen Myelom verlängert hat. Auch in der Ära neuer Wirkstoffe wie Lenalidomid, Bortezomib, Daratumumab und Carfilzomib bleibt Melphalan ein Standardteil moderner Kombinationstherapien (VMP, MPT) und in der Hochdosis Konditionierung praktisch unersetzlich.
Wirkmechanismus
Melphalan ist ein bifunktionelles Alkylans, das in der Zelle aktive Aziridinium Zwischenprodukte bildet. Diese reagieren mit nukleophilen Stellen der DNA, vor allem mit der N7 Position von Guanin. Es entstehen monofunktionelle Addukte, vor allem aber DNA Quervernetzungen zwischen den DNA Strängen (Interstrand Crosslinks), die die Replikation und Transkription blockieren.
Beim aktivierten Tumorzellklon des multiplen Myeloms (terminale Plasmazellen mit hoher Proteinsynthese) führt diese DNA Schädigung zum Zelltod über Apoptose. Da Melphalan in alle proliferierenden Zellen eindringt, sind auch Knochenmark, Schleimhäute und Keimzellen betroffen, was die Toxizität erklärt.
Die orale Resorption von Melphalan ist mit großer interindividueller Schwankung (25 bis 90 Prozent Bioverfügbarkeit), weshalb die intravenöse Applikation in der Hochdosis Konditionierung Standard ist. Halbwertszeit etwa 90 Minuten, Eliminierung sowohl renal als auch durch spontane Hydrolyse im Plasma.
Anwendungsgebiete
- Multiples Myelom: kombiniert mit Prednison (MP), Thalidomid (MPT), Bortezomib (VMP) bei nicht transplantationsfähigen Patientinnen und Patienten
- Hochdosistherapie als Konditionierung vor autologer Stammzelltransplantation (HD MEL): Standard für transplantationsfähige Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom und Plasmozytom
- Amyloidose AL: in Hochdosis vor autologer SZT, in Niedrigdosis kombiniert mit Dexamethason
- Ovarialkarzinom: historisch, durch platinbasierte Therapien verdrängt
- Mammakarzinom und Hodenkarzinom: selten, off label im Rezidiv Setting
- Isolierte Extremitätenperfusion (ILP) bei Sarkomen oder Melanom: in spezialisierten Zentren
Dosierung und Anwendung
MP Schema beim multiplen Myelom: Melphalan 0,15 bis 0,25 mg/kg/Tag oral an Tag 1 bis 4, Zyklen alle 4 bis 6 Wochen. VMP Schema: Melphalan 9 mg/m² oral plus Bortezomib subcutan und Prednison.
Hochdosistherapie HD MEL: 200 mg/m² intravenös als Einzelinfusion an Tag minus 2 vor autologer Stammzellrückgabe. Bei Niereninsuffizienz oder Älteren wird die Dosis auf 140 mg/m² reduziert.
Niereninsuffizienz: bei eGFR unter 30 ml/min Dosis um 30 bis 50 Prozent reduzieren. Hypothermie der Mundschleimhaut (Lutscheis): während der Infusion bei Hochdosistherapie reduziert nachweislich die Mukositis Schwere durch lokale Vasokonstriktion.
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Knochenmarksuppression mit Neutropenie (Nadir nach 10 bis 21 Tagen), Thrombozytopenie und Anämie; gastrointestinale Mukositis (Mund, Speiseröhre, Magen, Darm), Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö; Alopezie reversibel.
Häufig: Infektionsneigung, vor allem während der neutropenen Phase; Hautreaktionen, Hyperpigmentierung; Geschmacksveränderungen.
Schwerwiegend, langfristig: sekundäre Malignome, vor allem akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (Risiko etwa 2 bis 8 Prozent nach Hochdosistherapie); Infertilität bei Männern und Frauen; Lungenfibrose; venookklusive Erkrankung der Leber (VOD/SOS) nach Hochdosistherapie.
Wichtig: in der Hochdosistherapie ist eine engmaschige stationäre Betreuung mit Antibiose, Bluttransfusion und parenteraler Ernährung erforderlich. Mukositis kann das Schlucken und Sprechen für Tage unmöglich machen.
Wechselwirkungen
- Cyclosporin: erhöhte Nephrotoxizität, Vorsicht bei Komedikation
- Andere myelotoxische Wirkstoffe: additive Knochenmarksuppression
- Lebendimpfstoffe: kontraindiziert während und mehrere Monate nach Therapie
- Nalidixinsäure und Carmustin: erhöhtes Risiko hämorrhagisch nekrotischer Enterokolitis
- Strahlentherapie: additive Knochenmarksuppression und Mukositis
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit: kontraindiziert. Melphalan ist teratogen, mutagen und kanzerogen. Sichere Kontrazeption während und mindestens sechs Monate nach Therapie sowohl für Männer als auch Frauen erforderlich. Vor Therapiebeginn sollte ein Familienplanungsgespräch und gegebenenfalls Kryokonservierung von Spermien oder Eizellen erfolgen.
Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation: die Konditionierung mit HD MEL findet ausschließlich in spezialisierten Transplantationszentren statt. Patientinnen und Patienten benötigen umfassende Aufklärung über Verlauf, Komplikationen, etwa 1 bis 3 Prozent therapieassoziierte Mortalität bei jüngeren Patientinnen und Patienten und höher bei Älteren.
Vor jedem Zyklus: Blutbild mit Differenzialblutbild, Kreatinin, Lebertransaminasen. Therapieaussetzung oder Dosisreduktion bei Neutrophilen unter 1.500/Mikroliter oder Thrombozyten unter 100.000/Mikroliter.
Sekundärmalignome: Patientinnen und Patienten nach Melphalan Hochdosistherapie benötigen langfristige hämatologische Nachsorge, da Sekundär AML/MDS bis zu zehn Jahre nach Therapie auftreten können.
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- Bortezomib, Proteasom Inhibitor in Kombinationstherapie
- Lenalidomid, Immunmodulator beim multiplen Myelom
- Daratumumab, Anti CD38 Antikörper
- Cyclophosphamid, weiteres Alkylans
- Dexamethason, Glukokortikoid in Myelomtherapie
Häufig gestellte Fragen
Wie lange dauert es nach Melphalan, bis das Blutbild sich erholt?
Bei Standarddosis erholt sich das Blutbild meist innerhalb von 4 bis 6 Wochen. Nach Hochdosistherapie mit anschließender Stammzellrückgabe erfolgt das Engraftment der Neutrophilen üblicherweise nach 10 bis 14 Tagen, der Thrombozyten nach 14 bis 21 Tagen. In dieser Phase ist eine engmaschige stationäre Betreuung mit Schutzisolierung und Substitutionstherapie nötig.
Was kann ich gegen die Mundschleimhautentzündung tun?
Hypothermie mit Lutscheis während der Hochdosis Infusion reduziert die Schwere der Mukositis nachweislich. Während der Therapie helfen sanfte Mundhygiene mit weicher Zahnbürste, Salbei oder Salzlösung Spülungen, lokal anästhesierende Gele bei Bedarf und parenterale Schmerzmittel bei schwerer Mukositis. Heiße, scharfe und säurehaltige Speisen meiden.
Welches Risiko für Folgekrebs habe ich?
Nach Melphalan Hochdosistherapie liegt das Risiko für sekundäre AML oder MDS bei 2 bis 8 Prozent über zehn Jahre. Das Risiko ist abhängig von Gesamtdosis, Lebensalter und Begleittherapien. Eine langfristige hämatologische Nachsorge mit jährlichem Blutbild ist erforderlich.
Beeinträchtigt Melphalan meine Fruchtbarkeit?
Ja. Melphalan ist gonadotoxisch und kann zu vorübergehender oder permanenter Infertilität führen. Vor Therapiebeginn sollte bei Patientinnen und Patienten mit Kinderwunsch eine Kryokonservierung von Spermien oder Eizellen erwogen werden. Auch bei zunächst erhaltenem Zyklus oder Spermienproduktion ist die Fortpflanzungsfunktion oft eingeschränkt.
Quellen
- EMA, Alkeran (Melphalan) EPAR
- DGHO Onkopedia, Multiples Myelom
- Gelbe Liste, Melphalan Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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