Obinutuzumab: Wirkung bei chronischer lymphatischer Leukämie

Obinutuzumab (Handelsname Gazyvaro) ist ein humanisierter monoklonaler Anti CD20 Antikörper der zweiten Generation, der von der Schweizer Firma Roche entwickelt wurde. Im Vergleich zum Vorgänger Rituximab wurde die Struktur durch Glykoengineering optimiert, sodass die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) deutlich verstärkt ist. In Deutschland ist Obinutuzumab seit 2014 zugelassen und wird in der Hämatoonkologie als wichtige Therapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und bei follikulärem Lymphom eingesetzt. Die Substanz ist Teil moderner Therapieregime in Kombination mit Chemotherapie oder zielgerichteten Therapien wie Venetoclax.

Obinutuzumab hat in klinischen Studien wie CLL11 und GALLIUM eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Rituximab basierten Regimen gezeigt. Heute ist Obinutuzumab fester Bestandteil der CLL Standardtherapie in Kombination mit Venetoclax oder mit Chlorambucil bei älteren Patienten mit Komorbiditäten. Die Anwendung erfolgt ausschließlich in spezialisierten hämatologisch onkologischen Zentren wegen der Komplexität der Therapie und potenziell schwerer Infusionsreaktionen.

Wirkmechanismus

Obinutuzumab ist ein humanisierter glykomodifizierter monoklonaler Antikörper der IgG1 Subklasse, der spezifisch an das CD20 Antigen auf der Oberfläche reifer B Lymphozyten bindet. CD20 ist ein membranständiges Protein, das auf gesunden B Zellen sowie auf den meisten malignen B Zell Klonen, einschließlich CLL Zellen und Lymphomzellen, exprimiert ist. Die Bindung führt zu mehreren zellulären Effekten, die zum Tod der CD20 positiven B Zellen beitragen.

Obinutuzumab gehört zu den Typ 2 Anti CD20 Antikörpern und löst überwiegend einen direkten zelltodartigen Effekt durch Aktivierung intrazellulärer Signalwege aus. Zudem führt die Bindung zur antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC) durch natürliche Killerzellen und Makrophagen und zur antikörperabhängigen Phagozytose. Komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) ist im Gegensatz zu Rituximab schwächer ausgeprägt. Durch die optimierte Glykosylierung der Fc Region ist die Bindung an Fcγ III Rezeptoren auf Effektorzellen verstärkt, woraus die stärkere ADCC resultiert.

Pharmakokinetisch wird Obinutuzumab nach intravenöser Gabe in den Kreislauf abgegeben und verteilt sich primär extrazellulär. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 30 Tage, sodass Wirkstoffspiegel auch nach Therapieende lange im Körper persistieren. Die B Zell Depletion wirkt monatelang, was klinisch zur anhaltenden Tumorkontrolle, aber auch zur erhöhten Infektgefahr durch Hypogammaglobulinämie führen kann.

Anwendungsgebiete

• Chronische lymphatische Leukämie (CLL) Erstlinientherapie in Kombination mit Chlorambucil bei älteren Patienten und Patienten mit Komorbiditäten
• CLL Erstlinientherapie in Kombination mit Venetoclax, eine zielgerichtete Therapie mit fester Therapiedauer (in der Regel 12 Monate)
• Follikuläres Lymphom Erstlinientherapie in Kombination mit Chemotherapie wie CHOP, CVP oder Bendamustin, gefolgt von Erhaltungstherapie
• Rezidiviertes follikuläres Lymphom in Kombination mit Bendamustin und anschließender Erhaltungstherapie
• Andere CD20 positive B Zell Lymphome in spezifischen Indikationen, oft im Studienkontext

Obinutuzumab wird in spezialisierten hämatologisch onkologischen Zentren mit Erfahrung in der Therapie von B Zell Lymphomen verabreicht. Die Indikationsstellung erfolgt nach S3 Leitlinie und unter Berücksichtigung von Patientenmerkmalen und genetischen Risikofaktoren wie del(17p) Status oder TP53 Mutation.

Dosierung und Anwendung

CLL in Kombination mit Chlorambucil: Zyklus 1 Tag 1 100 mg intravenös, Tag 2 900 mg, Tag 8 1000 mg, Tag 15 1000 mg. Anschließend Zyklen 2 bis 6 je 1000 mg an Tag 1 alle 28 Tage.

CLL in Kombination mit Venetoclax: ähnliches Dosierungsschema, gefolgt von 12 Monaten Venetoclax.

Follikuläres Lymphom Induktionstherapie: 1000 mg an Tag 1, 8, 15 von Zyklus 1, dann 1000 mg an Tag 1 in Zyklus 2 bis 6 oder 8.

Erhaltungstherapie follikuläres Lymphom: 1000 mg alle 2 Monate für bis zu 2 Jahre.

Verabreichung: ausschließlich intravenös als Infusion über mehrere Stunden. Erste Infusion langsam beginnen, Infusionsgeschwindigkeit nach Verträglichkeit steigern. Die geteilte Erstdosis (100 mg an Tag 1, 900 mg an Tag 2) reduziert das Risiko schwerer Infusionsreaktionen.

Prämedikation: Glukokortikoid, Paracetamol und Antihistaminikum vor jeder Infusion zur Reduktion von Infusionsreaktionen. Bei Tumorlast Risiko zusätzlich Tumorlysesyndrom Prophylaxe mit Allopurinol oder Rasburicase.

Niereninsuffizienz: bei leichter und mittlerer Beeinträchtigung keine spezielle Anpassung. Leberinsuffizienz: begrenzte Daten, individuelle Beurteilung.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Infusionsreaktionen (besonders bei der ersten Infusion), Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Infektionen (Pneumonie, Bronchitis, Harnwegsinfekte, virale Infektionen), Husten, Diarrhö, Übelkeit, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen.

Häufig: Hepatitis B Reaktivierung, Erhöhung der Leberwerte, Gewichtsabnahme, Schlafstörung, Skelettmuskelschmerzen, Pruritus, Hautausschlag.

Gelegentlich bis selten: Tumorlysesyndrom besonders bei hoher Tumorlast in der CLL, schwere Infusionsreaktionen mit Anaphylaxie, Bronchospasmus, Hypotonie, kardiovaskuläre Ereignisse, progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML, sehr selten), interstitielle Lungenerkrankung.

Wichtig: Hepatitis B Screening obligat vor Therapiebeginn. Bei positiver Serologie antivirale Prophylaxe oder Therapie. Reaktivierung kann tödlich verlaufen.

Langzeitfolgen: Hypogammaglobulinämie mit erhöhter Infektneigung, ggf. Substitutionstherapie. Schutzimpfungen mit Lebendimpfstoffen kontraindiziert.

Wechselwirkungen

• Andere Immunsuppressiva und Zytostatika: additive Knochenmarkdepression und Infektgefahr, ärztliches Monitoring.
• Lebendimpfstoffe: kontraindiziert während der Therapie und einige Monate danach wegen erhöhter Infektgefahr.
• Inaktivierte Impfstoffe: Wirksamkeit deutlich reduziert. Impfungen wenn möglich vor Therapiebeginn.
• Antihypertensiva: Vorsicht bei Infusion wegen Hypotonierisiko, ggf. Pause.
• Antibiotika und antivirale Prophylaxe: Komedikation gegen opportunistische Infektionen sinnvoll, ärztliche Anweisung.
• Bendamustin, Chlorambucil, Venetoclax: kombinierte Anwendung gemäß Therapieprotokoll.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: kontraindiziert in der Schwangerschaft, weil monoklonale Antikörper die Plazenta überqueren und fetale B Zelldepletion auslösen können. Wirksame Verhütung während und mindestens 18 Monate nach Therapieende. Stillzeit: kontraindiziert.

Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen nicht etabliert.

Kontraindikationen: bekannte Überempfindlichkeit, aktive schwere Infektion, schwere Hepatitis B Infektion ohne adäquate Therapie.

Vor Therapie: Hepatitis B Serologie, HIV Status, Tuberkuloseausschluss, Echo, EKG, ausführliches Blutbild, Tumorlysesyndrom Risiko abschätzen, Impfstatus prüfen, Auffrischimpfungen vor Beginn.

Während der Therapie: regelmäßige Blutbildkontrolle, Leberwerte, Hepatitis B Serologie, klinische Verlaufskontrolle. Patient über Symptome wie Fieber, Atemnot, ungewöhnliche Müdigkeit aufklären.

Lebensstil: Infektionsschutz mit Hygiene, Impfschutz vor Therapie aktualisieren, kein Lebendimpfstoff während der Therapie. Bei Symptomen einer Infektion frühzeitige ärztliche Vorstellung.

Verkehrstüchtigkeit: Therapie selbst beeinträchtigt nicht direkt, jedoch können Müdigkeit, Schwindel und Infusionsreaktionen die Reaktionsfähigkeit reduzieren.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Gelbe Liste, Obinutuzumab Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO)
• AWMF S3 Leitlinien zu CLL und follikulärem Lymphom
• European Medicines Agency, EPAR Gazyvaro