肝素：作为抗凝血剂的作用机制和提示
肝素是一种具有抗凝血作用的硫酸化多糖链。从猪肠粘膜或牛肺中提取，自1930年代以来已被用于治疗。在德国，区分两种主要形式：非分馏肝素（UFH，例如Liquemin、肝素钠）和低分子肝素（NMH，例如依诺肝素（Clexane）、达肝素（Fragmin）、替尼肝素（Innohep）、那度肝素（Fraxiparin）、塞妥肝素（Mono Embolex））。两者在药代动力学、可控性和应用领域上有所不同，但基于相同的基本作用机制。
肝素在急性情况下仍然不可或缺。对于重症监护病房的患者、使用体外循环程序（如透析或ECMO）、急性冠状动脉综合征的早期阶段以及妊娠期间，肝素是首选药物，因为它可以短期控制或在分娩前很好地规划。在门诊血栓栓塞预防和血栓治疗领域，低分子肝素逐渐被口服抗凝血药物（DOAK）所取代，但其重要性并未降低。
作用机制
肝素通过间接方式发挥抗凝血作用：它与抗凝血酶III（一种体内凝血因子抑制剂）结合。这种结合改变了抗凝血酶的构象，并加速其对Xa因子和IIa因子（凝血酶）的抑制约1000倍。由此阻止纤维蛋白的形成并抑制血栓形成。
非分馏肝素以接近1比1的比例抑制Xa因子和凝血酶。低分子肝素来自UFH的裂解，含有更短的多糖链。它们主要抑制Xa因子，因为需要更长的链才能同时结合抗凝血酶和凝血酶。这种选择性导致更可预测的作用、更长的半衰期以及可能以固定剂量皮下给药而无需常规监测。
肝素不穿过胎盘，也几乎不进入母乳，这使其成为妊娠和哺乳期间首选的抗凝血药。UFH主要通过肝代谢和网状内皮系统消除，而NMH则通过肾脏消除。这些差异在肾功能不全时有重要意义。
应用领域
- 深层静脉血栓和肺栓塞的治疗，初始使用NMH或UFH，随后转为口服抗凝血药物
- 急性冠状动脉综合征，NMH或UFH作为抗血小板治疗的补充
- 心房颤动作为桥接，在手术期间暂停口服抗凝血药物
- 血栓栓塞预防，手术后、急重症患者、妊娠期高危情况
- 体外循环程序中的抗凝血，血液透析、血液滤过、体外膜肺氧合、ECMO
- 妊娠相关血栓形成倾向，由于缺乏胎盘转运，这是已建立的治疗方法
重要：肝素不是纤维蛋白溶解剂，它不会溶解现有的血栓，而是防止其生长和新的形成。在急性肺栓塞或需要纤维蛋白溶解治疗的急性中风时，使用其他物质如阿替普酶或替奈普酶。
给药和用法
非分馏肝素治疗：负荷量80单位/千克体重静脉注射，随后持续输注18单位/千克/小时。通过aPTT（1.5至2.5倍延长）或抗Xa（0.3至0.7 IE/ml）进行调节。
UFH预防：5000单位皮下注射，每日两到三次，在住院高危情况下。
低分子肝素治疗：依诺肝素1毫克/千克体重每12小时皮下注射或1.5毫克/千克每日一次。达肝素200 IE/千克/日，替尼肝素175 IE/千克/日。对于急性住院患者，通常使用固定剂量。
NMH预防：依诺肝素40毫克皮下注射每日一次，肥胖症患者剂量更高，肾功能不全患者剂量更低。
肾功能不全：当eGFR低于30 ml/分钟时，NMH的积累相关。此时UFH通常是更安全的选择。或者，依诺肝素减量（20或30毫克）配合抗Xa水平监测，或替尼肝素，由于链长中等而积累较少。
肥胖症：根据实际体重或体重校正方案调整剂量。对于非常高的体重，需要额外的抗Xa控制。
不良反应
非常常见：注射部位血肿、疼痛、紧张感。
常见：各部位出血（皮肤、胃肠道、泌尿生殖道）、肝转氨酶升高、过敏性皮肤反应。
罕见但相关：肝素诱导的血小板减少症（HIT），特别是II型，一种免疫介导的严重并发症。它通常在治疗的第5至14天发生，由针对肝素血小板因子4复合物的抗体引起，导致血小板激活和矛盾地静脉或动脉血栓形成。立即停止所有形式的肝素并改用替代抗凝血药物如阿加曲班或磺达肝癸钠是必须的。
长期使用时：骨质疏松伴骨折风险增加，特别是在UFH使用下。
解毒剂：硫酸鱼精蛋白通过静电结合中和肝素。对UFH几乎完全有效，对NMH仅部分有效（约60%的抗Xa活性）。在急性出血情况下使用，谨慎给药和缓慢输注，因为低血压和过敏反应的风险。
药物相互作用
- 其他抗凝血药物（DOAK、维生素K拮抗剂、磺达肝癸钠、比伐肝素、阿加曲班）：加成性出血风险，联合使用仅在明确指征下进行，短期桥接。
- 血小板聚集抑制剂（阿司匹林、氯吡格雷、替卡格雷、普拉索格、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂）：出血风险增加，在急性心脏病学中但经常需要的联合用药。
- NSAR和类固醇：胃肠道出血风险增加，胃保护和严格适应症指征更合理。
- 纤维蛋白溶解剂（阿替普酶、替奈普酶）：与肝素联合在急性冠状动脉综合征或肺栓塞时是标准做法，但出血风险增加，需要仔细的患者选择。
- SSRI：出血风险中等增加，特别是胃肠道。
- ACE抑制剂和保钾利尿剂：与UFH联用时高钾血症倾向增加，特别是在肾功能不全情况下。
特殊提示
妊娠：肝素不穿过胎盘，是妊娠期间需要抗凝血时的首选药物。相比UFH更偏好NMH，因为HIT发生率较低。哺乳：没有临床相关性进入母乳，可以在肝素治疗下进行母乳喂养。
手术：计划手术前24小时停用NMH（预防剂量12小时），脊髓附近麻醉时，预防剂量严格至少12小时间隔，治疗剂量24小时。UFH可以在手术前4至6小时停止。
脊椎穿刺和硬膜外麻醉：精确的肝素给药时间安排，因为硬膜外血肿的风险。麻醉的明确协议是强制性的。
血小板检查：在UFH和预防性NMH下，前两周每3至4天一次，之后个别确定。血小板突然下降超过50%或肝素治疗下出现新的血栓栓塞事件是HIT的警示信号。
过敏症和不耐受：注意猪制品，在罕见情况下出现宗教或伦理动机的拒绝。替代品是合成五糖聚合物如磺达肝癸钠。
自我注射：仔细培训，更换腹部注射部位，提起皮肤褶皱，缓慢注射。血肿很常见且无害，但如果血肿异常大应当记录。
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常见问题
为什么肝素注射有时会很疼？
肝素是酸性的，通过皮下给药。在腹部抬起的皮肤褶皱中缓慢注射可以减少疼痛和血肿。应定期更换注射部位。注射后无需摩擦或按摩，这会增加血肿风险。
什么是HIT，我如何识别它？
肝素诱导的血小板减少症II型是一种免疫介导反应，伴有明显的血小板下降和矛盾的血栓形成。当肝素治疗期间第5至14天血小板下降超过50%或出现新的血栓时，怀疑该病症。立即进行医院就诊，停止肝素并改用替代抗凝血药物。
为什么肝素是妊娠期间的首选药物？
肝素不穿过胎盘，对未出生的婴儿是安全的。维生素K拮抗剂如华法林可能伤害婴儿。DOAK在妊娠期间未被批准。因此，在血栓形成易患妊娠中，将选择NMH。
在NMH下，我需要定期进行血液检查吗？
在标准情况下，肾功能和体重正常时，无需常规抗Xa水平测定。前两周的血小板检查是常见的。在肾功能不全、妊娠、非常低或非常高的体重以及妊娠期间，抗Xa水平测定是有意义的。
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