羟基脲：血液学和肿瘤学中的作用
羟基脲在许多国家也称为Hydroxyurea（商品名Litalir、Siklos及仿制药），是一种口服细胞毒性药物，已有六十多年的历史。如今，该物质在血液学和肿瘤学的各个领域都是不可或缺的。在镰状细胞病中，羟基脲被视为最重要的疾病修饰疗法。在血液肿瘤学中，它被用于快速降低慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症以及其他几种疾病中升高的细胞数量。
该药物的优点在于给药方式简单，不良反应谱范围可控，疗效广泛。同时，它是一种具有潜在严重不良反应的细胞毒性药物，需要在血液肿瘤学专科门诊进行密切监测。治疗是长期的，需要定期进行血液检查，因为骨髓和血象会动态变化。
作用机制
羟基脲抑制核糖核苷酸还原酶，该酶在DNA合成中从核糖核苷酸形成脱氧核糖核苷酸。没有这种底物，细胞无法复制其DNA。其结果是对快速增殖细胞（如骨髓细胞）的选择性作用，在一定程度上对肿瘤细胞也有作用。临床表现为白细胞、血小板和继而红细胞数量下降，根据适应症表现程度不同。
在镰状细胞病中，羟基脲还有一个特殊的作用途径：它诱导胎儿血红蛋白（HbF）的产生。HbF不能像致病性HbS那样聚合，因此较高的HbF比例减少镰状细胞形成、血管闭塞危象和溶血。多中心羟基脲计划等研究表明，在羟基脲治疗下，疼痛危象频率、急性胸腔综合征和输血需求明显下降。
口服生物利用度高（约80至100%），半衰期约四小时。羟基脲部分肝脏代谢，主要经肾脏排泄。作用出现迅速，细胞数量减少通常在数天至数周内可测量。
应用领域
- 镰状细胞病，成人和约两岁以上儿童，用于减少危象和并发症
- 真性红细胞增多症，特别是在较高年龄或有额外血栓风险时
- 原发性血小板增多症，常见于60岁以上患者或有血栓栓塞病史者
- 慢性粒细胞白血病，过去主要使用，如今通常被酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼所取代
- 急性高白细胞增多症伴白细胞淤滞，短期细胞数量减少直至开始确定性治疗
- 其他骨髓增殖性疾病，在专业血液学护理下
在有生育意愿或怀孕时，羟基脲通常禁忌，或仅在严格的风险效益权衡下适应。在急性白血病或实体肿瘤中，羟基脲如今很少是首选。
给药和用法
镰状细胞病：口服起始剂量15至20 mg/kg体重/天。每8至12周以5 mg/kg为增幅递增，取决于有效性（HbF升高、危象率）和耐受性（血象）。最大35 mg/kg/天。
真性红细胞增多症和原发性血小板增多症：起始剂量500至1000 mg/天，个体化递增直至血细胞比容或血小板数正常化。
急性高白细胞增多症：50至100 mg/kg/天分为两至三次给药，持续数天。
用法：胶囊和片剂整粒吞咽。对于吞咽困难患者，口服液（例如某些浓度的Siklos）是一个替代方案。与或不与进食同服，饮足量水。用药后洗手。
肾功能不全：eGFR低于60 ml/分钟时需要减量，eGFR低于30时需非常谨慎应用并进行密切的血药浓度监测。肝功能不全：功能受损时需要个体化的剂量调整。
妊娠和哺乳期：物质具有致畸性，治疗期间和之后数月必须避孕。
不良反应
很常见：骨髓抑制伴白细胞减少症、血小板减少症和贫血、恶心、呕吐、腹泻、黏膜炎、皮肤色素沉着过度、指甲改变、脱发。
常见：疲劳、头痛、发热、皮疹、肝转氨酶升高、皮肤病学改变如萎缩性皮肤或皮肤溃疡，特别是小腿部位。
偶见至罕见：急性肺炎、急性间质性肾炎、长期应用后继发性恶性肿瘤如骨髓异常增殖综合征或急性白血病、皮肤癌特别是在强紫外线暴露情况下、高尿酸血症危象。
皮肤溃疡：典型表现为小腿部位疼痛性溃疡，通常对治疗耐受。出现溃疡时应考虑停药或中断治疗，替代治疗是血小板增多症患者的阿那格雷或聚乙二醇干扰素alpha。
生殖医学相关：可能出现可逆的精子生成障碍，有生育意愿患者理想情况下应在治疗开始前进行精子冷冻保存。
药物相互作用
- 其他骨髓毒性药物（例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、其他细胞毒性药物）：骨髓抑制加性作用。
- 含有迪达诺辛和司他夫定的抗逆转录病毒疗法：胰腺炎和肝毒性风险增加。
- 活疫苗：因相对免疫抑制而禁忌。
- 选定的抗生素和抗真菌药：潜在的毒性叠加，特别是长效物质。
- 别嘌呤醇：在高尿酸血症时有益，因为羟基脲增加细胞周转。
- 维生素和叶酸：在镰状细胞病中通常有益进行叶酸替代，因为红细胞生成增加。
特殊提示
妊娠：羟基脲具有致畸性，在妊娠期禁忌，除非有危及生命的适应症并在中心进行个体化咨询。育龄期妇女在治疗期间和治疗后至少六个月需要可靠的避孕。有生育意愿的男性也应在治疗开始前寻求咨询和精子冷冻保存。哺乳期：不建议在治疗期间进行母乳喂养。
儿童：在镰状细胞病中，约两岁以上儿童可接受治疗，在儿科血液学中已确立。适应症判断由专业中心进行。
治疗前：完整血细胞计数、血细胞分类、eGFR、肝功能、尿酸、妊娠试验、HBV和HCV状态。对于镰状细胞病患者，额外进行HbF测定和网织红细胞特异性标志物。
监测：在滴定期间每1至2周检查血象，之后每4至8周。对于真性红细胞增多症定期血细胞比容测定，原发性血小板增多症血小板数，镰状细胞病患者HbF比例。
紫外线防护：因皮肤癌风险增加，需进行定期防晒，每年进行皮肤病学检查。
患者教育：患者必须了解避孕规定、皮肤溃疡、皮肤病学检查、定期实验室检查和可能的晚期并发症如继发性恶性肿瘤。
驾驶能力：通常保持，在明显疲劳或眩晕的情况下需进行个体评估。
您可能也对以下内容感兴趣
常见问题
羟基脲对镰状细胞病的作用速度有多快？
血象的首次效果通常在数周内出现。许多患者在3至6个月内可以清楚地测量到胎儿血红蛋白HbF的升高和血管闭塞危象的减少。当坚持进行治疗并进行密切监测时，疗效会长期稳定。
我在羟基脲治疗下能生孩子吗？
治疗期间需要采取可靠的避孕措施。有生育意愿时，应准备计划性停药和疾病重新评估。有生育意愿的男性可在治疗开始前进行精子冷冻保存，因为精子生成可能暂时受到影响。
羟基脲治疗下的典型皮肤改变有哪些？
色素沉着过度、指甲脆弱、萎缩性皮肤和罕见情况下小腿部位疼痛性溃疡。定期皮肤病学检查和坚持防晒是有益的，因为长期治疗下皮肤癌风险略有增加。对于皮肤溃疡，需要重新评估治疗。
我在羟基脲治疗期间能接种疫苗吗？
灭活疫苗如季节性流感或新冠肺炎通常可以接种并被推荐接种。活疫苗应在治疗开始前更新，因为在正在进行的治疗期间由于相对免疫抑制不被推荐使用。
参考资料
- Gelbe Liste, Hydroxycarbamid活性药物档案
- BfArM, 联邦药物和医疗器械研究所
- AWMF, 镰状细胞病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症指南
- ESMO, 欧洲肿瘤内科学会
法律声明和免责条款
本页面提供的信息仅用于一般信息目的，不构成医疗建议、诊断或治疗建议。它不能替代执业医生或药剂师的建议。肿瘤学和血液学治疗只能在专业中心根据医生处方进行。所有信息均基于出版时间已发布的专业信息和公认的科学资料，以制造商当前的专业信息为准。Sanoliste不对所示信息的完整性、时效性或准确性承担任何责任。在医疗紧急情况下，请拨打欧洲紧急呼叫电话 112。