Héparine: Action anticoagulante et recommandations

L'héparine est une chaîne polysaccharidique sulfatée ayant une action anticoagulante. Extraite de la muqueuse de l'intestin du porc ou des poumons de bovin, elle est utilisée à titre thérapeutique depuis les années 1930. En Allemagne, on distingue deux formes principales: l'héparine non fractionnée (HNF, par exemple Liquemin, Héparine sodium) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM, par exemple Énoxaparine (Clexane), Daltéparine (Fragmin), Tinzaparine (Innohep), Nadroparine (Fraxiparin), Certoparine (Mono Embolex)). Les deux formes diffèrent par leur pharmacocinétique, leur contrôlabilité et leur domaine d'application, mais sont basées sur le même principe d'action fondamental.

L'héparine reste indispensable dans les situations aiguës. Chez les patients en unité de soins intensifs, lors d'interventions extracorporelles comme la dialyse ou l'ECMO, dans la phase précoce des syndromes coronariens aigus et pendant la grossesse, elle est le traitement de choix car elle peut être rapidement contrôlée ou bien planifiée avant l'accouchement. Dans le domaine ambulatoire de la prévention et du traitement de la thrombose, les héparines de bas poids moléculaire ont progressivement été remplacées par les anticoagulants oraux directs (DOAD), sans pour autant perdre de leur importance.

Mécanisme d'action

L'héparine exerce son action anticoagulante indirectement: elle se lie à l'antithrombine III, un inhibiteur endogène des facteurs de coagulation. Cette liaison modifie la conformation de l'antithrombine et accélère son inhibition des facteurs Xa et IIa (thrombine) d'environ mille fois. Cela arrête la formation de fibrine et inhibe la formation de thrombus.

L'héparine non fractionnée inhibe à la fois le facteur Xa et la thrombine dans un rapport proche de 1 à 1. Les héparines de bas poids moléculaire résultent du fractionnement de l'HNF et contiennent des chaînes polysaccharidiques plus courtes. Elles inhibent principalement le facteur Xa, car une chaîne plus longue est nécessaire pour la liaison simultanée de l'antithrombine et de la thrombine. Cette sélectivité conduit à une action plus prévisible, une demi-vie plus longue et la possibilité d'une administration sous-cutanée en doses fixes sans surveillance de routine.

L'héparine ne traverse pas le placenta et passe à peine dans le lait maternel, ce qui en fait l'anticoagulation préférée pendant la grossesse et l'allaitement. L'HNF est éliminée principalement par voie hépatique et par le système réticuloendothélial, tandis que l'HBPM l'est par voie rénale. Ces différences ont des conséquences en cas d'insuffisance rénale.

Indications

• Traitement de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire, initialement HBPM ou HNF, puis transition vers un anticoagulant oral
• Syndrome coronarien aigu, HBPM ou HNF en complément du traitement antiplaquettaire
• Fibrillation auriculaire comme relais lors de l'arrêt des anticoagulants oraux autour des interventions chirurgicales
• Prévention thromboembolique après interventions chirurgicales, chez les patients gravement malades, pendant la grossesse à risque
• Anticoagulation lors de procédures extracorporelles, hémodialyse, hémofiltration, cœur-poumon artificiel, ECMO
• Thrombophilie associée à la grossesse, traitement établi en raison de l'absence de passage placentaire

Important: L'héparine n'est pas un thrombolytique, elle ne dissout pas les thrombus existants mais en prévient la croissance et la formation de nouveaux. En cas d'embolie pulmonaire aiguë ou d'accident vasculaire cérébral aigu nécessitant une thrombolyse, d'autres substances comme l'altéplase ou la ténectéplase sont utilisées.

Posologie et administration

Héparine non fractionnée à titre thérapeutique: Bolus de 80 unités par kilogramme de poids corporel par voie intraveineuse, suivi d'une perfusion continue de 18 unités par kilogramme par heure. Contrôle par TCA (1,5 à 2,5 fois l'allongement) ou anti-Xa (0,3 à 0,7 UI par ml).

HNF à titre prophylactique: 5000 unités par voie sous-cutanée deux à trois fois par jour, dans les situations à risque en milieu hospitalier.

Héparine de bas poids moléculaire à titre thérapeutique: Énoxaparine 1 mg par kilogramme de poids corporel toutes les douze heures par voie sous-cutanée ou 1,5 mg par kilogramme une fois par jour. Daltéparine 200 UI par kilogramme par jour, Tinzaparine 175 UI par kilogramme par jour. Chez les patients hospitalisés en phase aiguë, souvent une dose fixe.

HBPM à titre prophylactique: Énoxaparine 40 mg par voie sous-cutanée une fois par jour, dose augmentée en cas d'obésité, réduite en cas d'insuffisance rénale.

Insuffisance rénale: Avec un débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml par minute, l'accumulation d'HBPM est pertinente. L'HNF est alors souvent le choix le plus sûr. En alternative, énoxaparine à dose réduite (20 ou 30 mg) avec dosage anti-Xa, ou tinzaparine, qui s'accumule moins en raison de sa longueur de chaîne intermédiaire.

Obésité: Ajustement de la dose en fonction du poids corporel réel ou selon un schéma pondéral corrigé. Avec un très haut poids corporel, contrôle anti-Xa supplémentaire.

Effets indésirables

Très fréquent: Hématomes au site d'injection, douleurs, sensation de tension.

Fréquent: Hémorragies de toutes localisations (peau, tube digestif, appareil urogénital), augmentation des transaminases hépatiques, réactions allergiques cutanées.

Rare mais pertinent: Thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH), notamment de type II, complication grave d'origine immunologique. Elle apparaît typiquement entre le cinquième et le quatorzième jour de traitement. Des anticorps contre les complexes héparine-facteur 4 plaquettaire provoquent l'activation des plaquettes et, paradoxalement, des thromboses veineuses ou artérielles. L'arrêt immédiat de toute forme d'héparine et la transition vers des anticoagulants alternatifs comme l'argatroban ou le fondaparinux sont obligatoires.

Lors d'une utilisation prolongée: Ostéoporose avec risque de fracture augmenté, surtout avec l'HNF.

Antidote: Le sulfate de protamine neutralise l'héparine par liaison électrostatique. Pratiquement complètement efficace avec l'HNF, seulement partiellement avec l'HBPM (environ 60 pour cent de l'activité anti-Xa). Utilisation en cas de saignement aigu, dosage prudent et infusion lente en raison du risque d'hypotension et d'anaphylaxie.

Interactions

• Autres anticoagulants (DOAD, antagonistes de la vitamine K, fondaparinux, bivalirudine, argatroban): risque hémorragique additif, association uniquement si indication bien définie et relais court.
• Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (aspirine, clopidogrel, ticagrélor, prasugrel, antagonistes des glycoprotéines IIb/IIIa): risque hémorragique augmenté, association fréquemment nécessaire en cardiologie aiguë.
• AINS et stéroïdes: risque hémorragique gastro-intestinal augmenté, protection gastrique et indication restrictive justifiées.
• Thrombolytiques (altéplase, ténectéplase): en association avec l'héparine standard lors du syndrome coronarien aigu ou de l'embolie pulmonaire, mais risque hémorragique augmenté, sélection soigneuse des patients.
• ISRS: augmentation modérée du risque hémorragique, surtout gastro-intestinal.
• Inhibiteurs de l'ECA et diurétiques épargnants le potassium: en association avec l'HNF, tendance augmentée à l'hyperkaliémie, surtout en cas d'insuffisance rénale.

Recommandations spéciales

Grossesse: L'héparine ne traverse pas le placenta et est le traitement de choix si une anticoagulation est nécessaire pendant la grossesse. L'HBPM est préférée à l'HNF car la TIH est plus rare. Allaitement: Pas de passage cliniquement pertinent dans le lait maternel, allaitement possible sous héparine.

Interventions chirurgicales: L'HBPM doit être arrêtée 24 heures avant une intervention programmée (dose prophylactique 12 heures), lors d'une anesthésie rachidienne, observer strictement au moins douze heures d'intervalle avec une dose prophylactique et 24 heures avec une dose thérapeutique. L'HNF peut être arrêtée 4 à 6 heures avant l'intervention.

Ponction lombaire et anesthésie péridurale: Timing précis de l'administration d'héparine en raison du risque d'hématome péridural. Les protocoles clairs de l'anesthésie sont obligatoires.

Surveillance plaquettaire: Avec l'HNF et l'HBPM prophylactique, tous les 3 à 4 jours les deux premières semaines, puis individuellement. Une baisse soudaine des plaquettes de plus de 50 pour cent ou des événements thromboemboliques nouveaux sous héparine sont des signaux d'alarme pour la TIH.

Allergies et intolérances: Prendre en compte les produits de porc, dans les rares cas refus motivé religieusement ou éthiquement. Les alternatives sont les pentasaccharides synthétiques comme le fondaparinux.

Auto-injection: Formation soigneuse, alternance des sites d'injection au niveau de l'abdomen, soulever le pli cutané, injection lente. Les hématomes sont fréquents et inoffensifs, mais doivent être documentés s'ils deviennent inhabituellement grands.

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Questions fréquemment posées

Sources

• Gelbe Liste, profil de substance active Héparine
• BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
• AWMF, recommandations pour la prévention et le traitement de la thromboembolie
• EMA, Agence européenne des médicaments