Melphalan: 多发性骨髓瘤的烷化细胞毒性药物
Melphalan是一种来自氮芥衍生物的烷化细胞毒性药物。商业名称为Alkeran(口服和静脉注射)和Evomela(冻干注射用浓缩液)。自20世纪60年代首次使用以来,Melphalan一直是多发性骨髓瘤治疗的基石,在血液肿瘤学中不可或缺。在大剂量治疗中,它主要用于自体干细胞移植前的造血干细胞动员治疗(HD MEL ASCT)。
Melphalan是第一种已证实能延长多发性骨髓瘤患者生存期的细胞毒性药物。即使在Lenalidomid、Bortezomib、Daratumumab和Carfilzomib等新药时代,Melphalan仍然是现代联合治疗(VMP、MPT)的标准组成部分,在大剂量造血干细胞动员治疗中几乎是不可替代的。
作用机制
Melphalan是一种双功能烷化剂,在细胞内形成具有活性的氮丙啶中间体。这些中间体与DNA的亲核位点反应,特别是与鸟嘌呤的N7位置结合。形成单官能加合物,但主要形成DNA链间交联(Interstrand Crosslinks),从而阻断DNA复制和转录。
在被激活的多发性骨髓瘤肿瘤细胞克隆(具有高蛋白合成的末期浆细胞)中,这种DNA损伤导致细胞凋亡死亡。由于Melphalan渗透到所有增殖细胞中,因此骨髓、粘膜和生殖细胞也受到影响,这解释了其毒性。
Melphalan的口服吸收具有很大的个体间差异(生物利用度为25至90%)。因此,在大剂量造血干细胞动员治疗中,静脉给药是标准做法。半衰期约90分钟,通过肾脏消除和血浆中的自发水解。
应用领域
- 多发性骨髓瘤: 与泼尼松(MP)、沙利度胺(MPT)、硼替佐米(VMP)联合治疗无法进行干细胞移植的患者
- 大剂量治疗作为自体干细胞移植前的造血干细胞动员(HD MEL): 适用于可接受干细胞移植的多发性骨髓瘤和浆细胞瘤患者的标准治疗
- AL淀粉样变性: 自体干细胞移植前的大剂量治疗,与地塞米松联合的小剂量治疗
- 卵巢癌: 历史用法,已被铂类化疗取代
- 乳腺癌和睾丸癌: 少见,用于复发患者的非标准治疗
- 肢体灌注化疗(ILP)用于肉瘤或黑色素瘤: 在专门中心进行
给药和用法
多发性骨髓瘤MP方案: Melphalan 0.15至0.25毫克/千克/天口服,第1至4天,周期间隔4至6周。VMP方案: Melphalan 9毫克/平方米口服加皮下注射硼替佐米和泼尼松。
大剂量治疗HD MEL: 200毫克/平方米静脉单次输注,在自体干细胞回输前第-2天。对于肾功能不全或老年患者,剂量应减少至140毫克/平方米。
肾功能不全: 当eGFR低于30毫升/分钟时,减少剂量30至50%。口腔粘膜低温(冷冻吮吸): 在大剂量治疗输注期间,通过局部血管收缩明显降低粘膜炎的严重程度。
不良反应
非常常见: 骨髓抑制伴中性粒细胞减少(最低点在第10至21天后)、血小板减少和贫血,胃肠道粘膜炎(口腔、食道、胃、肠)、恶心、呕吐、腹泻,脱发可逆。
常见: 感染倾向,尤其在中性粒细胞减少期间,皮肤反应、皮肤色素沉着,味觉改变。
严重的长期后果: 继发性恶性肿瘤,特别是急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征(大剂量治疗后风险约为2至8%),男性和女性不育,肺纤维化,大剂量治疗后肝脏静脉闭塞性疾病(VOD/SOS)。
重要: 在大剂量治疗中需要进行紧密的住院监护,包括抗生素治疗、输血和肠外营养。粘膜炎可能导致吞咽和说话困难持续数天。
相互作用
- 环孢素: 增加肾毒性,合并用药时注意
- 其他骨髓毒性药物: 骨髓抑制的加性效应
- 活疫苗: 治疗期间和治疗后数个月禁忌
- 那啶酸和卡莫司汀: 出血性坏死性小肠结肠炎风险增加
- 放射治疗: 骨髓抑制和粘膜炎的加性效应
特殊提示
妊娠和哺乳期: 禁忌使用。Melphalan具有致畸性、致突变性和致癌性。治疗期间和治疗后至少6个月内,男性和女性都需要采取安全的避孕措施。在治疗开始前应进行生育计划咨询,必要时进行精子或卵母细胞冷冻保存。
大剂量治疗和干细胞移植: HD MEL造血干细胞动员仅在专门的移植中心进行。患者需要充分了解治疗过程、并发症,年轻患者的治疗相关死亡率约为1至3%,老年患者死亡率更高。
每个周期前: 全血细胞计数包括白细胞分类、肌酐、肝转移酶。中性粒细胞低于1500/微升或血小板低于100000/微升时,需暂停治疗或减少剂量。
继发性恶性肿瘤: 接受Melphalan大剂量治疗的患者需要进行长期血液学随访,因为继发性AML/MDS可能在治疗后10年内出现。
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- Dexamethason,骨髓瘤治疗中的糖皮质激素
常见问题
Melphalan治疗后血象需要多长时间才能恢复?
标准剂量下,血象通常在4至6周内恢复。大剂量治疗后进行干细胞回输,中性粒细胞通常在10至14天后植入,血小板在14至21天后植入。在此期间需要进行紧密的住院监护,包括保护性隔离和替代治疗。
我可以对口腔粘膜炎症采取什么措施?
大剂量输注期间进行低温冷冻吮吸已被证实可以明显降低粘膜炎的严重程度。在治疗期间,使用软牙刷进行温和的口腔卫生,鼠尾草或盐水漱口,必要时使用局部麻醉凝胶,严重粘膜炎时使用肠外止痛药。避免热、辛辣和酸性食物。
我患继发性癌症的风险有多大?
Melphalan大剂量治疗后,继发性AML或MDS的风险在10年内为2至8%。风险取决于总剂量、生活年龄和伴随治疗。需要进行长期血液学随访,包括每年进行一次血象检查。
Melphalan会影响我的生育能力吗?
是的。Melphalan具有生殖腺毒性,可导致暂时性或永久性不育。在治疗开始前,对于有生育需求的患者应考虑进行精子或卵母细胞冷冻保存。即使最初月经周期或精子生成保持正常,生殖功能通常也会受到限制。
参考来源
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