Melphalan: Citostático alquilante en el mieloma múltiple

Melphalan es un citostático alquilante de la familia de derivados de nitrógeno mostaza. Se conocen con los nombres comerciales Alkeran (oral e intravenoso) y Evomela (liofilizado para infusión). Desde su primer uso en los años sesenta, el melphalan es una piedra angular de la terapia del mieloma múltiple y es indispensable en hematooncología. En esquemas de altas dosis se utiliza principalmente como terapia de acondicionamiento antes de trasplante autólogo de células madre (HD MEL ASCT).

Melphalan fue el primer citostático que demostró prolongar la supervivencia en el mieloma múltiple. Incluso en la era de nuevos fármacos como lenalidomida, bortezomib, daratumumab y carfilzomib, el melphalan sigue siendo una parte estándar de las terapias combinadas modernas (VMP, MPT) y prácticamente irreemplazable en el acondicionamiento de altas dosis.

Mecanismo de acción

Melphalan es un agente alquilante bifuncional que forma intermediarios de aziridinio activos en la célula. Estos reaccionan con sitios nucleofílicos del ADN, principalmente con la posición N7 de la guanina. Se forman aductos monofuncionales, pero especialmente entrecruzamientos de ADN entre cadenas de ADN (entrecruzamientos intracatenarios), que bloquean la replicación y transcripción.

En el clon de células tumorales activadas del mieloma múltiple (células plasmáticas terminales con alta síntesis proteica), este daño del ADN conduce a la muerte celular por apoptosis. Dado que el melphalan penetra en todas las células en proliferación, también afecta la médula ósea, las mucosas y las células germinales, lo que explica su toxicidad.

La absorción oral de melphalan presenta gran variabilidad interindividual (biodisponibilidad del 25 al 90 por ciento), por lo que la administración intravenosa es estándar en el acondicionamiento de altas dosis. Vida media aproximada de 90 minutos, eliminación renal y por hidrólisis espontánea en plasma.

Indicaciones

• Mieloma múltiple: combinado con prednisona (MP), talidomida (MPT), bortezomib (VMP) en pacientes no candidatos a trasplante
• Terapia de altas dosis como acondicionamiento antes de trasplante autólogo de células madre (HD MEL): estándar para pacientes candidatos a trasplante con mieloma múltiple y plasmocitoma
• Amiloidosis AL: en altas dosis antes de trasplante autólogo de células madre, en bajas dosis combinado con dexametasona
• Carcinoma ovárico: histórico, desplazado por terapias basadas en platino
• Carcinoma de mama y cáncer testicular: infrecuente, uso compasivo en recidiva
• Perfusión aislada de extremidad (ILP) en sarcomas o melanoma: en centros especializados

Dosificación y uso

Esquema MP en mieloma múltiple: melphalan 0,15 a 0,25 mg/kg/día oral en días 1 a 4, ciclos cada 4 a 6 semanas. Esquema VMP: melphalan 9 mg/m² oral más bortezomib subcutáneo y prednisona.

Terapia de altas dosis HD MEL: 200 mg/m² intravenoso como infusión única en día menos 2 antes de reinfusión autóloga de células madre. En insuficiencia renal o en pacientes mayores la dosis se reduce a 140 mg/m².

Insuficiencia renal: si el eGFR está por debajo de 30 ml/min reducir la dosis un 30 a 50 por ciento. Hipotermia de la mucosa bucal (sorbitol): durante la infusión en terapia de altas dosis reduce demostradamente la severidad de la mucositis por vasoconstricción local.

Reacciones adversas

Muy frecuentes: supresión de médula ósea con neutropenia (punto más bajo después de 10 a 21 días), trombocitopenia y anemia; mucositis gastrointestinal (boca, esófago, estómago, intestino), náuseas, vómitos, diarrea; alopecia reversible.

Frecuentes: tendencia a infecciones, especialmente durante la fase neutropénica; reacciones cutáneas, hiperpigmentación; cambios en el gusto.

Graves, a largo plazo: malignidades secundarias, especialmente leucemia mieloblástica aguda y síndrome mielodisplásico (riesgo aproximado del 2 al 8 por ciento después de terapia de altas dosis); infertilidad en hombres y mujeres; fibrosis pulmonar; enfermedad venooclusiva hepática (VOD/SOS) después de terapia de altas dosis.

Importante: la terapia de altas dosis requiere cuidados hospitalarios intensivos con antibioticoterapia, transfusiones de sangre y nutrición parenteral. La mucositis puede hacer imposible tragar y hablar durante días.

Interacciones

• Ciclosporina: nefrotoxicidad aumentada, precaución en coadministración
• Otros fármacos mielotóxicos: supresión aditiva de médula ósea
• Vacunas vivas: contraindicadas durante y varios meses después del tratamiento
• Ácido nalidixico y carmustina: riesgo aumentado de enterocolitis necrotizante hemorrágica
• Radioterapia: supresión aditiva de médula ósea y mucositis

Consideraciones especiales

Embarazo y lactancia: contraindicado. Melphalan es teratógeno, mutagénico y cancerígeno. Se requiere anticonceptivo seguro durante y al menos seis meses después del tratamiento tanto en hombres como mujeres. Antes de iniciar el tratamiento debe realizarse una consulta de planificación familiar y considerarse la congelación de esperma u óvulos.

Terapia de altas dosis y trasplante de células madre: el acondicionamiento con HD MEL se realiza exclusivamente en centros de trasplante especializados. Los pacientes requieren información completa sobre el curso, complicaciones, mortalidad relacionada con el tratamiento aproximadamente del 1 al 3 por ciento en pacientes más jóvenes y mayor en mayores.

Antes de cada ciclo: hemograma completo con diferencial, creatinina, transaminasas hepáticas. Interrupción del tratamiento o reducción de dosis si neutrófilos menores de 1.500/microlitro o plaquetas menores de 100.000/microlitro.

Malignidades secundarias: los pacientes después de terapia de altas dosis con melphalan requieren seguimiento hematológico a largo plazo, ya que la LMA/SMD secundarios pueden aparecer hasta diez años después del tratamiento.

Esto también puede interesarle

• Bortezomib, inhibidor de proteasoma en terapia de combinación
• Lenalidomida, inmunomodulador en mieloma múltiple
• Daratumumab, anticuerpo anti-CD38
• Ciclofosfamida, agente alquilante adicional
• Dexametasona, glucocorticoide en terapia del mieloma

Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA, Alkeran (Melphalan) EPAR
• DGHO Onkopedia, Mieloma múltiple
• Gelbe Liste, Perfil del principio activo melphalan
• BfArM, Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos