甲氨蝶呤：用于风湿病学、肿瘤学和皮肤病学的DHFR抑制剂
甲氨蝶呤（MTX）是叶酸拮抗剂，通过抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）阻断DNA合成和细胞分裂。低剂量（每周）时，其抗炎效果超越了叶酸抑制本身；高剂量时是细胞毒性化疗药物。
是类风湿关节炎、银屑病关节炎和银屑病最广泛使用的改善病情抗风湿药（DMARD）之一。也用于肿瘤学（ALL、淋巴瘤）和异位妊娠。
作用机制
抑制DHFR，减少四氢叶酸和嘌呤合成，阻碍快速分裂细胞。低剂量风湿病应用时，还通过腺苷释放、T细胞增殖抑制和细胞因子减少产生额外的抗炎效应。
适应症
类风湿关节炎（锚定DMARD）、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、炎性肌病、血管炎。肿瘤学：ALL、淋巴瘤、骨肉瘤。异位妊娠（肌注）。与生物制剂联用可增强疗效并减少免疫原性。
剂量
类风湿关节炎：每周7.5-25 mg（口服或皮下注射）。始终与叶酸补充联用（每周5 mg——不在甲氨蝶呤服药当天）。肿瘤学：100 mg/m²至>1 g/m² IV（高剂量需亚叶酸解救）。风湿病适应症切勿每日给药。
不良反应
恶心、口腔溃疡、疲劳（叶酸可减轻）。肝毒性（累积剂量>1.5 g时肝纤维化/肝硬化——监测肝功能）。骨髓抑制。甲氨蝶呤肺炎。高度致畸性。
药物相互作用
NSAIDs：增加MTX水平（降低肾清除率）——高剂量时尤其注意。甲氧苄啶：叠加性叶酸拮抗——避免合用。质子泵抑制剂：可能降低MTX清除率。酒精：叠加肝毒性——避免。亚叶酸可解救MTX过量毒性。
禁忌症
妊娠（高度致畸性——X类）、哺乳期、严重肝/肾功能损害、活动性感染、酗酒。停药后男性和女性均须避孕≥3个月。
常见问题
为什么服用甲氨蝶呤时必须补充叶酸？
叶酸可减少MTX的副作用（恶心、口腔溃疡、脱发），而不降低其对类风湿关节炎/银屑病的疗效。每周在非甲氨蝶呤服药日服用叶酸5 mg。
为什么类风湿关节炎每周只服用一次甲氨蝶呤？
每周低剂量时，MTX的抗炎机制（腺苷释放、细胞因子抑制）有效。类风湿关节炎不使用每日给药——意外每日服药是已知的严重毒性和死亡原因。
停用甲氨蝶呤后需要避孕多久？
甲氨蝶呤储存于组织中，排泄缓慢。男性和女性停药后至少3个月内必须使用可靠避孕措施。妊娠应在医生指导下计划。
参考文献
- NICE NG100：类风湿关节炎2020（2023年更新）
- EMA甲氨蝶呤产品说明书2023
- Weinblatt ME et al. NEJM 1985
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