Tenofovir: 针对HIV和乙肝的作用

Tenofovir是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂,用于HIV感染的抗逆转录病毒治疗和慢性乙肝治疗。在德国,有两种前体药物形式可用: Tenofovir Disoproxil (TDF,商品名Viread)和Tenofovir Alafenamid (TAF,商品名Vemlidy或作为复方制剂的成分)。TAF是较新的,对骨和肾脏的耐受性更好的版本。Tenofovir属于HIV感染的标准治疗,与其他抗逆转录病毒物质联合使用,也是暴露前预防(PrEP)中的重要活性物质。

Tenofovir在2000年代初引入,显著改善了HIV治疗,因为它提供了高抗病毒有效性,每天给药一次且耐受性相对良好。向TAF的进一步发展导致系统血浆浓度显著降低,同时细胞内活性较高,这减少了TDF对骨和肾脏的典型不良反应。在慢性乙肝治疗中,Tenofovir与恩替卡韦一样是一线药物。

作用机制

Tenofovir在细胞内被磷酸化为Tenofovir二磷酸盐,这是药理学上活跃的形式。它竞争性地抑制HIV逆转录酶和乙肝病毒DNA聚合酶。通过掺入到增长的病毒DNA链中,由于缺少3羟基而导致链合成终止(链终止子),这阻止了进一步的延长。这导致病毒复制的抑制。

Tenofovir Disoproxil和Tenofovir Alafenamid是活性Tenofovir的前体药物。TDF在血浆中水解为Tenofovir,然后进入细胞。TAF在血浆中运输更稳定,仅在靶细胞(淋巴细胞、肝细胞)内被激活。这导致不同的药代动力学特征: TDF具有较高的血浆水平,导致更多的肾脏和骨毒性; TAF在靶细胞中达到相似或更高的浓度,同时系统性暴露较低。

在药代动力学上,TDF口服给药后快速吸收,生物利用度约为25%,(空腹给药)或40%(进食时)。消除半衰期约为17小时。Tenofovir主要由肾脏消除,这解释了肾功能不全时需要剂量调整的必要性。TAF的血浆半衰期较短(约0.5小时),但细胞内半衰期明显更长。

应用领域

• HIV 1感染与其他抗逆转录病毒物质联合,通常作为复方制剂的成分,如Truvada (TDF + Emtricitabin)、Descovy (TAF + Emtricitabin)或综合单片疗法
• 慢性乙肝感染成人及12岁及以上患者,口服作为单药治疗
• 暴露前预防(PrEP)用于HIV阴性且感染风险高的人群(Truvada或Descovy)
• 暴露后预防(PEP)在可能的HIV暴露后作为28天疗程的成分
• HIV 2感染在特定适应症中具有不同的有效性

在TDF和TAF之间的选择取决于个人情况: TAF更适合肾脏或骨质疏松症风险患者,TDF在低收入国家因更好的可用性和更低成本而被选用。

给药和用法

HIV TDF: 每日口服一次245毫克,与其他抗逆转录病毒物质联合。

HIV TAF: 每日口服一次25毫克,与Emtricitabin和第三种药物联合; 在某些适应症中10毫克。

乙肝TDF: 每日口服一次245毫克。

乙肝TAF: 每日口服一次25毫克。

PrEP TDF: 245毫克+ Emtricitabin 200毫克每日一次,或者MSM的"按需"方案(性生活前2至24小时内2片,然后分别在24小时和48小时后各一片)。

PrEP TAF: 25毫克+ Emtricitabin 200毫克每日一次。

儿科: 2岁起TDF,6岁起TAF,按体重调整给药。

给药方式: 用水服用,TDF与食物同服以提高生物利用度,TAF不受食物影响。

肾功能不全: 当肌酐清除率低于50毫升/分钟时,TDF需要延长给药间隔,低于10毫升/分钟时禁用。TAF在肌酐清除率30毫升/分钟时已获批准,因此通常更适合肾功能减退患者。肝功能不全: 通常不需要调整。

不良反应

极常见(TDF): 头痛、眩晕、恶心、腹泻、疲劳、皮疹、肝酶升高。

常见: 腹痛、呕吐、腹胀、虚弱。

TDF特有: 骨密度下降,伴有骨质疏松症和骨折风险、伴有Fanconi综合征的肾小管病、急性肾衰竭、长期进行性肾功能不全、低磷血症、近端肾小管性酸中毒。对于肝脏代偿失调的乙肝患者需谨慎。

TAF: 对肾脏和骨更友好,但更常见脂质代谢改变,LDL和三酸甘油酯升高、体重增加。

罕见至极罕见: 乳酸酸中毒、伴脂肪变性的严重肝肿大(罕见)、如Lyell综合征的严重皮肤反应(极罕见)、胰腺炎、横纹肌溶解。

停用乙肝治疗时: 存在严重肝炎再激活的风险。仅在密切监测下才能停止治疗。

药物相互作用

• 其他肾毒性药物(氨基糖苷类、万古霉素、更昔洛韦、环孢素、高剂量NSAID): 肾毒性增加。
• Didanosin (ddI): Didanosin血浓度升高,胰腺炎和周围神经病变风险。应避免联合应用。
• Atazanavir、Lopinavir/Ritonavir: Tenofovir血浓度升高,TDF毒性风险增加。
• 丙磺舒: 抑制Tenofovir的肾小管分泌,升高血浆浓度。
• NSAID: TDF肾小管病变风险增加,特别是在长期使用时。
• Ledipasvir、Sofosbuvir(丙肝治疗): TDF血浓度升高,可能需要治疗调整。

特殊提示

怀孕: TDF被认为研究充分,在HIV阳性孕妇中的治疗中被认为是安全的。TAF在怀孕期间的经验较少,但越来越多地确立。哺乳期: HIV阳性时不应哺乳,因为存在传播风险; 在低收入国家中有哺乳建议的情况下,继续Tenofovir治疗。

儿童: 2岁(TDF)及6岁(TAF)起获批,儿科咨询中的按体重调整给药。

乙肝/丙肝合并感染与HIV: Tenofovir对HBV有效,因此在合并感染中优先选择。丙肝治疗时需要个别调整。

治疗前: 乙肝和丙肝血清学、HIV耐药性检测、肾功能(肌酐清除率、尿液状态含葡萄糖和磷酸盐)、风险人群的骨密度测定、妊娠状态。

治疗期间: 肾功能(血清肌酐、磷酸盐、尿葡萄糖和蛋白)每3至6个月,定期肝脏指标、TAF的脂质水平、病毒学监测、依从性咨询。

生活方式: 治疗依从性至关重要,因为治疗中断会促进耐药性的发展。建议每天同一时间规律服用。

驾驶能力: 如果出现眩晕或视力障碍需谨慎,否则通常不受影响。

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常见问题

来源

• Gelbe Liste, Tenofovir活性物质档案
• BfArM,德国药品和医疗器械研究所
• 德国艾滋病协会(DAIG)
• AWMF HIV治疗和慢性乙肝指南
• 欧洲药品管理局, EPAR Viread和Vemlidy