Teclistamab: 多发性骨髓瘤的作用

Teclistamab (商品名 Tecvayli) 是一种双特异性T细胞激活抗体,自2022年8月起在欧盟获得批准。它同时与骨髓瘤细胞上的B细胞成熟抗原 (BCMA) 和T淋巴细胞上的CD3结合。这样做强制身体自身的T细胞直接攻击恶性浆细胞。Teclistamab属于多发性骨髓瘤最现代的疗法之一,用于高度预处理的患者,这些患者已进行多种先前的治疗方案。

近年来,这类物质在扩展复发或难治性多发性骨髓瘤患者的治疗方案方面发挥了重要作用。在研究中,高度预处理患者的缓解率约为60%,这是后期治疗中值得注意的结果。应用仅在血液肿瘤学专科中心进行,因为特征性和严重的不良反应,如细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经症状需要密切监测。

作用机制

Teclistamab是一种具有两个结合位点的双特异性抗体。一个结合位点选择性地与浆细胞和更多恶性骨髓瘤细胞上表达的BCMA表面受体结合。第二个结合位点与T淋巴细胞上T细胞受体复合体的组成部分CD3结合。通过同时与两种细胞类型结合,T细胞被直接携带至骨髓瘤细胞并被激活。T细胞释放颗粒酶B和穿孔素,破坏骨髓瘤细胞。

与单克隆的抗CD38抗体(如Daratumumab)不同,双特异性抗体主动利用身体自身的T细胞系统。这种有针对的T细胞激活导致强大的细胞毒性作用,同时也导致系统性细胞因子释放,引发细胞因子释放综合征。逐步增加剂量(逐级上升阶段)可降低严重CRS事件的风险。

从药代动力学角度,Teclistamab的半衰期约为11天。该物质通过皮下注射给药,逐步增加至更高剂量,然后每周给药。在维持缓解6个月后,可能将给药频率从每周改为每两周。

应用领域

• 复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者,之前已接受至少三种治疗方案,包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体,并在最后治疗中出现疾病进展
• ECOG体能状态为0或1的患者,无严重的心脏、肺部或神经系统合并症,能够耐受密集型治疗
• 同种异体造血干细胞移植前的桥接功能在特定情况下
• 标签外或临床试验框架内在早期治疗方案中评估一线治疗效果

Teclistamab未获批用于一线治疗。由于复杂的监测要求,在专科中心外的广泛应用是不可能的。

用法用量

逐级上升阶段: 第1天: 每公斤体重0.06毫克皮下注射,第4天: 每公斤0.3毫克,第7天: 每公斤1.5毫克。

维持治疗: 每公斤体重1.5毫克皮下注射,每周一次。在维持缓解6个月后,将其减少为每公斤体重1.5毫克,每两周一次。

预处理: 在每次逐级上升剂量前30至60分钟及逐级上升后的首次剂量前: 糖皮质激素 (地塞米松16毫克或甲基泼尼龙80毫克)、H1组胺受体拮抗剂、扑热息痛。之后根据需要进行预处理。

住院: 在逐级上升阶段和首次维持剂量期间,需48小时住院观察CRS风险。在未出现相关不良反应的情况下,后续剂量可在门诊给予。

肾功能不全和肝功能不全: 通常无需调整剂量,因为不存在相关的肾脏或肝脏代谢。

治疗周期: 直至疾病进展或不可接受的毒性反应。多年持续治疗是可能的,只要疗效和耐受性良好。

不良反应

非常常见: 细胞因子释放综合征 (CRS),表现为发热、寒战、低血压、低氧血症,特别是在逐级上升阶段。低丙球蛋白血症伴随感染倾向增加。中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血。

常见: 疲劳、恶心、腹泻、注射部位反应、感染率升高(特别是呼吸道感染、肺炎、机会性感染)。

特征性免疫介导不良反应: 免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS),表现为意识混乱、语言障碍、震颤、癫痫发作或意识改变。需要立即用糖皮质激素治疗。

罕见但相关: 严重或危及生命的感染 (CMV再激活、肺囊虫肺炎、侵袭性真菌感染)、肺炎、肝毒性、严重的皮肤反应。

CRS分类: 1级 (发热无低血压或低氧血症)、2级 (发热伴容量反应性低血压或氧反应性低氧血症)、3级 (低血压需使用血管活性药物或低氧血症需高浓度氧气治疗)、4级 (危及生命)。治疗按级别进行,使用IL 6拮抗剂Tocilizumab和糖皮质激素。

相互作用

• 其他免疫疗法 (CAR T细胞、其他双特异性抗体): 联合治疗仅在临床试验中进行,因为风险不明确。
• 活疫苗: 治疗期间及之后数月禁用,因为免疫抑制。
• 糖皮质激素: 在预处理和CRS治疗中已确立,长期联合用药增加感染风险。
• Tocilizumab: IL 6拮抗剂作为特异性CRS治疗。
• 抗生素和抗真菌药物预防: 在长期治疗中对高危患者进行预防机会性感染。
• 通过CYP的药代动力学相互作用: 不相关,因为Teclistamab不通过CYP代谢。间接地,CRS可能减少CYP活性,使其他药物可能短期显示升高的血清水平。

特殊注意事项

妊娠: Teclistamab在妊娠期禁用,因为单克隆抗体可能通过胎盘。生育年龄的妇女在治疗期间及之后至少5个月需要可靠的避孕。哺乳期: 治疗期间不建议哺乳。

治疗开始前: 全面诊断,包括骨髓穿刺、影像学检查、血细胞计数、免疫球蛋白水平、乙肝和丙肝状态、HIV、肺结核筛查。告知患者关于CRS、ICANS、感染风险和紧急迹象。

逐级上升阶段: 住院治疗,持续监测。CRS通常在每次逐级上升剂量后1至3天出现。出现时立即用Tocilizumab和糖皮质激素治疗。

感染预防: 肺囊虫肺炎预防使用复方磺胺甲恶唑或达泊西汀,抗病毒预防对抗单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒,必要时进行CMV监测。在临床相关的低丙球蛋白血症时进行免疫球蛋白替代。

紧急医疗卡: 患者获得紧急医疗卡,注明正在进行的治疗。在陌生医院的紧急入院时,治疗医生可以立即评估CRS风险并进行正确治疗。

随访检查: 定期测定血细胞计数、免疫球蛋白、疾病标志物如血清游离轻链和影像学检查。在临床恶化时立即重新评估。

驾驶能力: 在逐级上升阶段及有神经毒性迹象时不应驾驶。否则在稳定期进行个体评估。

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常见问题

来源

• EMA, Tecvayli (Teclistamab) EPAR
• Gelbe Liste, Teclistamab活性物质简介
• BfArM, 德国药品和医疗器械联邦研究所
• AWMF, 肿瘤学指南
• ESMO, 欧洲医学肿瘤学学会