茶碱：哮喘和慢性阻塞性肺病的作用
茶碱（商品名 Bronchoretard、Euphylong、Solosin 以及仿制药）是一种甲基黄嘌呤，化学上与咖啡因和可可碱密切相关。早在 20 世纪初就被用于支气管治疗，但今天茶碱被认为是支气管哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）的储备药物。自引入现代吸入类物质以来，其地位明显下降，但在特定情况下，特别是在仅通过吸入治疗无法充分控制的患者中，茶碱仍然是一个合理的选择。
其特点是治疗窗口狭窄：有效血浆浓度和毒性浓度相差无几。这要求仔细的给药、定期测定血药浓度和充分了解药物相互作用。处方茶碱的医生可以依靠其经证实的作用，包括支气管扩张、呼吸肌增强和轻微的抗炎作用，但必须关注安全性方面。
作用机制
茶碱通过多个机制发挥作用。最重要的是非选择性地抑制磷酸二酯酶（PDE3 和 PDE4），从而提高细胞内 cAMP 水平。其结果是支气管平滑肌松弛，从而产生支气管扩张。此外，茶碱还拮抗腺苷受体 A1 和 A2，这减少了腺苷引起的支气管收缩，并对中枢神经系统有兴奋作用。
另一个作用是激活组蛋白脱乙酰酶 2（HDAC2），它可以抑制肺中的炎症基因表达。这种作用特别在糖皮质激素敏感性因氧化应激而受限的 COPD 患者中讨论。茶碱还增加呼吸肌的收缩力，这在呼吸肌疲劳时可能在临床上有意义。
半衰期个体差异很大，在没有合并症的成年人中约为 8 至 10 小时。在肝脏疾病、心力衰竭、高龄和主要代谢酶 CYP1A2 抑制时会延长。在吸烟者中会缩短，因为烟草烟雾诱导 CYP1A2。治疗血浆浓度范围为 8 至 20 µg/ml。超过 20 的值与不良反应增加相关，超过 30 的值与严重毒性相关。
应用领域
- 支气管哮喘作为储备阶梯用药，补充吸入性糖皮质激素和长效 Beta 2 受体激动剂，特别是用于夜间症状或症状控制不足
- 慢性阻塞性肺病（COPD）作为补充用药，用于吸入治疗下症状控制不足的患者
- 急性严重哮喘加重，静脉注射作为储备，当 Beta 2 受体激动剂和全身糖皮质激素不足时
- 早产儿呼吸暂停，在小儿重症监护中作为呼吸刺激治疗
- 心动过缓和窦房结功能障碍在专业的心脏病学情况下，非常罕见
茶碱不是哮喘或 COPD 的首选，因为吸入类物质更容易控制且不良反应谱更有利。茶碱治疗应在有经验的肺科医生、内科医生或儿科医生手中进行。
用药和给药方法
成年人口服缓释剂：起始剂量 200 mg 每天两次，根据血浆浓度和耐受性增加到通常每天两次 300 至 400 mg。最大剂量因人而异，通常每天 800 至 900 mg，取决于血药浓度。
急性静脉注射：在 30 分钟内推注 5 至 6 mg/kg 体重，随后持续输注 0.3 至 0.7 mg/kg 体重/小时。对于已经口服茶碱的患者，在推注前检查血药浓度或减少推注剂量，以避免过量。
儿科给药：按体重调整给药，个体血药浓度是强制性的。在早产儿中，由于代谢缓慢，使用较低剂量。
血药浓度测定：推荐在治疗开始或剂量改变后 3 至 5 天进行。在合并用药或合并症时，应更早进行。目标范围 8 至 20 µg/ml。
肾功能不全：通常不需要剂量调整。肝功能不全、心力衰竭、高龄：明显降低剂量和密切血药浓度监测，因为半衰期延长。吸烟者：由于诱导性代谢增加，通常需要更高的剂量。
给药方法：缓释片完整吞服，配充足的水，尽可能在整个白天均匀分布。某些制剂应在早晨，其他制剂应在晚上发挥主要作用，取决于作用谱。突然改变不同制造商的制剂会改变血药浓度。
不良反应
血药浓度在治疗范围内：恶心、烧心、头痛、不安、睡眠障碍、震颤、心动过速。
血药浓度超过 20 µg/ml：呕吐、腹泻、多动、出汗、高血压、明显心动过速、腱反射亢进、低钾血症和高血糖症。
血药浓度超过 30 µg/ml：癫痫发作、严重心律不齐（特别是室上性心动过速、早搏、心室心动过速）、血流动力学显著低血压、意识障碍。严重的茶碱中毒是重症监护的紧急情况。
解毒剂：缺乏特异性解毒剂。中毒治疗进行症状处理，包括活性炭、循环系统稳定化、用苯二氮平类药物治疗痉挛、纠正低钾血症，严重情况下通过血液透析来降低血药浓度。
长期应用：睡眠障碍、刺激性胃炎和反流是常见的停止治疗原因。调整给药时间可能会有帮助。
药物相互作用
- CYP1A2 抑制剂如环丙沙星、诺氟沙星、氟伏沙明、西咪替丁、口服避孕药、红霉素、克拉霉素：明显升高茶碱血浓度，毒性风险，需要剂量调整或避免使用。
- CYP1A2 诱导剂如利福平、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、烟草烟雾：血药浓度降低，通常需要更高的剂量。
- Beta 2 受体激动剂（沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗）：叠加支气管扩张作用是期望的，同时叠加心动过速、震颤和低钾血症。
- 糖皮质激素：与茶碱联合使用时低钾血症倾向增加，特别是在额外使用 Beta 2 受体激动剂的情况下。
- 利尿剂如呋塞米和氢氯噻嗪：叠加低钾血症，患有心律不齐倾向的患者要小心。
- 腺苷：茶碱拮抗其作用，这在基于腺苷的心脏负荷试验中在临床上很重要。
- 别嘌醇、二硫化碳、甲氨蝶呤：CYP 抑制，可能血药浓度升高。
特殊提示
妊娠：在严格的治疗指征和密切的血药浓度监测下，茶碱可被认为是可使用的。由于妊娠期间间隙增加，血药浓度可能下降，必要时调整剂量。哺乳期：进入母乳，注意婴儿出现不安、进食困难或心动过速的迹象。
儿童：在儿科中已确立，特别是在早产儿呼吸暂停中。血药浓度监测是强制性的。
老年患者：半衰期延长，合并症常见。需要剂量降低和密切监测。
治疗开始前：从病史了解心脏疾病、癫痫发作、甲状腺机能亢进、胃肠溃疡。这些情况很关键，可能需要放弃治疗或严格监测。
更换制剂：茶碱是药物置换（aut idem）的典型候选物，具有药动学后果。在仿制药之间或不同缓释形式之间更换时，要检查血药浓度。
驾驶能力：通常保持，如有震颤或睡眠障碍，需要个体评估。
生活方式：烟草烟雾明显影响有效性。停止吸烟的人应检查茶碱血药浓度，因为浓度可能在几周内上升。
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常见问题
为什么茶碱治疗需要血药浓度监测？
茶碱的治疗窗口狭窄。有效和毒性血药浓度相差无几。合并用药、吸烟行为、疾病或生活情况的微小变化就会对血药浓度产生重大影响。血浆浓度监测确保治疗既有效又安全。
如果我停止吸烟会怎样？
烟草烟雾诱导分解茶碱的 CYP1A2 酶。停止吸烟的人血茶碱浓度会在几周内明显上升。此时需要进行血药浓度监测和可能的剂量降低，以避免毒性。
茶碱治疗期间我能服用环丙沙星吗？
环丙沙星强烈抑制 CYP1A2，可使茶碱血药浓度翻倍。这种联合用药是危险的，应避免。如果需要抗生素，可考虑替代品如阿莫西林或阿奇霉素。否则，密切的血药浓度监测是不可或缺的。
茶碱也有止咳作用吗？
茶碱没有直接止咳作用。它通过支气管扩张和增强呼吸肌力来改善呼吸。对于由支气管阻塞引起的咳嗽，它可能间接起到缓解作用。没有阻塞的干性刺激咳嗽不是适应症。
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