Fluorouracilo: Efectos en oncología y dermatología

Fluorouracilo, abreviado 5-FU (nombres comerciales Fluorouracilo Hexal, Efudix tópico y numerosos genéricos), es un análogo de pirimidina y se cuenta entre los citostáticos más antiguos e importantes de la oncología. Desde los años sesenta, la sustancia está en uso, especialmente en carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, carcinoma pancreático, carcinoma de mama y carcinomas de células escamosas en la región orofaríngea. En dermatología, el fluorouracilo se utiliza tópicamente para el tratamiento de queratosis actínicas, carcinomas basocelulares superficiales y enfermedad de Bowen. La administración intravenosa es un componente central de esquemas de quimioterapia modernos como FOLFOX y FOLFIRI.

Fluorouracilo es un antimetabolito citostático clásico con un perfil de efectos complejo. La administración intravenosa se realiza en centros oncológicos especializados, la administración tópica puede realizarse en el hogar después de la información adecuada, pero requiere disciplina debido a la intensa reacción cutánea. Una evaluación cuidadosa de posibles características del metabolismo como deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (deficiencia de DPD) es necesaria antes de la terapia sistémica, porque una deficiencia de DPD aumenta significativamente el riesgo de toxicidad grave.

Mecanismo de acción

Fluorouracilo es un análogo de pirimidina que se convierte en varios metabolitos activos en la célula. El mecanismo más importante es la inhibición de la timidilato sintasa por el metabolito 5-FdUMP, que detiene la síntesis de timidina y, por lo tanto, la replicación del ADN. Además, los metabolitos de fluorouracilo se incorporan en ARN y ADN, lo que lleva a ácidos nucleicos defectuosos y disfunción celular. La interacción de estos efectos tiene la mayor influencia en células de rápida proliferación como células tumorales, células de médula ósea y mucosa gastrointestinal.

La farmacocinética es compleja. Aproximadamente el 80 por ciento del fluorouracilo administrado por vía intravenosa se degrada a metabolitos inactivos por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). En pacientes con deficiencia de DPD (completa o parcial), la sustancia puede acumularse tóxicamente, razón por la cual en los últimos años se ha establecido una prueba de DPD antes de la terapia. En perfiles de alto riesgo, se indica alternativamente una reducción de la dosis o un cambio a otra terapia.

Aplicado tópicamente, el fluorouracilo se absorbe en la piel y ejerce su efecto específicamente en células preneoplásicas o superficialmente tumorales. La resorción es limitada, y con una aplicación correcta rara vez ocurre efecto sistémico. La reacción cutánea típica con eritema, erosión y formación de costras es un signo terapéutico deseado.

Indicaciones

• Carcinoma colorrectal, en situaciones adyuvantes y paliativas, especialmente como componente de los esquemas FOLFOX (con oxaliplatino) y FOLFIRI (con irinotecán)
• Carcinoma gástrico y de esófago, frecuentemente en combinación con compuestos de platino
• Carcinoma pancreático, en combinaciones como FOLFIRINOX
• Carcinoma de mama en esquemas específicos, especialmente en tumores no sensibles a endocrinología
• Carcinomas de células escamosas en la región orofaríngea, frecuentemente en combinación con platino y cetuximab
• Queratosis actínica tópicamente, frecuentemente terapia de 4 semanas con crema al 5 por ciento
• Carcinomas basocelulares superficiales cuando hay contraindicación para terapia quirúrgica
• Enfermedad de Bowen en localizaciones apropiadas

Fluorouracilo no es la primera opción en carcinomas basocelulares nodulares o tumores de piel con infiltración profunda, aquí la terapia quirúrgica está establecida. También en muchas formas de cáncer de mama, las sustancias modernas como taxanos y terapias dirigidas a HER2 son dominantes hoy en día.

Dosificación y administración

Terapia intravenosa: 400 a 600 mg por metro cuadrado de superficie corporal como bolo, seguido de infusión continua 2400 mg por metro cuadrado durante 46 horas en esquemas como mFOLFOX6. La dosis exacta y esquema se adaptan según la indicación, tolerabilidad y medicación concomitante.

Prueba de DPD: recomendado urgentemente antes del inicio de la terapia, porque una deficiencia de DPD puede causar toxicidad potencialmente mortal. La genotipificación o determinación del fenotipo (uracilo en plasma) están disponibles.

Aplicación tópica crema al 5 por ciento: una o dos veces al día en las áreas afectadas durante 2 a 6 semanas, dependiendo de la indicación. Aplicación según la reacción de la piel: primero eritema, luego erosión y formación de costras, seguido de cicatrización. Si la reacción es muy fuerte, interrumpa la terapia si es necesario.

Insuficiencia renal: por lo general, sin ajuste de dosis, porque el metabolismo hepático es dominante. Con insuficiencia renal grave, evaluación individual. Insuficiencia hepática: con función comprometida, aplicación cautelosa, posible reducción de dosis si es necesario.

Duración de la terapia: en oncología durante varios meses, en esquemas con pausas. Tópicamente por lo general dos a seis semanas, seguido de una fase de recuperación.

Efectos adversos

Muy frecuentes (intravenoso): mucositis, estomatitis, náuseas, vómitos, diarrea, supresión de médula ósea con leucopenia, trombocitopenia y anemia, síndrome mano-pie (síndrome de eritrodisestesia palmoplantar).

Frecuentes: fatiga, hiperpigmentación, alopecia, conjuntivitis, estenosis lacrimal, toxicidad cardíaca con vasospasmo o angina de pecho, especialmente con infusión continua.

Con deficiencia de DPD: toxicidad intensificada y prolongada con mucositis grave, diarreas, supresión de médula ósea, sepsis, complicaciones cardíacas. Con deficiencia completa de DPD, fluorouracilo está contraindicado.

Aplicación tópica: eritema, ardor, dolor, erosión, formación de costras en el sitio de aplicación, prurito. Estas reacciones son deseadas y parte de la terapia. Con reacción muy fuerte, pausa terapéutica.

Efectos adversos graves y raros: encefalopatía, convulsiones, síndrome de Stevens Johnson, pancreatitis aguda, isquemia cardíaca hasta infarto de miocardio.

Interacciones

• Ácido fólico (leucovorín): potenciación del efecto antitumoral, deseado en muchos esquemas.
• Brivudina y sorivudina: inhibición irreversible de DPD, toxicidad de fluorouracilo potencialmente mortal, contraindicado.
• Metotrexato: combinado en esquemas específicos, posible efecto sinérgico clínico.
• Antagonistas de vitamina K: aumento de INR y riesgo de hemorragia, controles regulares.
• Fenitoína: niveles elevados de fenitoína con síntomas neurotóxicos.
• Otros citostáticos: cuidadosamente coordinados en esquemas de combinación, potenciación mutua de toxicidad posible.
• Vacunas vivas: contraindicadas durante la terapia por inmunosupresión.

Notas especiales

Embarazo: Fluorouracilo es teratógeno y contraindicado en el embarazo. Las mujeres en edad reproductiva deben usar anticonceptivos confiables durante la terapia y varios meses después. Los hombres que deseen tener hijos deben considerar la crioconservación de esperma antes del inicio de la terapia, porque la espermatogénesis puede ser afectada temporalmente o permanentemente. Lactancia: la lactancia materna no está permitida durante la terapia.

Niños y adolescentes: uso en tumores pediátricos en centros especializados.

Pacientes mayores: toxicidad aumentada y susceptibilidad a efectos adversos. Dosis bajas, acompañamiento individual.

Antes del inicio de la terapia: hemograma completo, pruebas hepáticas, pruebas renales, bilirrubina, ECG, prueba de DPD (genotipo o nivel de uracilo), prueba de embarazo. Información sobre toxicidad, signos de alarma, protección solar, higiene bucal, cuidado de manos y pies.

Aplicación tópica: los pacientes necesitan información detallada sobre la reacción cutánea esperada. Protección solar consistente, porque existe fotosensibilidad. Aplicación con guantes, porque las manos no deben tratarse si no hay indicación. En caso de contacto con ojos, enjuagar inmediatamente.

Síndrome mano-pie: si ocurre, dolor, hinchazón, eritema en palmas y plantas de los pies. Cuidado con cremas que contengan urea, evitar fricción y presión, baños frescos. Con forma grave, ajuste de terapia.

Profilaxis de mucositis: buena higiene bucal, posiblemente succión de hielo durante bolo corto, enjuagues con soluciones suaves, observación de infecciones por hongos.

Capacidad de conducir: limitada en caso de fatiga, mareos o síntomas neurotóxicos, a evaluar individualmente.

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Preguntas frecuentes

Fuentes

• Gelbe Liste, Perfil de sustancia activa Fluorouracilo
• BfArM, Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos
• AWMF, Directrices oncológicas
• ESMO, Sociedad Europea de Oncología Médica