Fluorouracil : Efficacité en oncologie et dermatologie

Le Fluorouracil, en abrégé 5 FU (noms commerciaux Fluorouracil Hexal, Efudix topique ainsi que de nombreux génériques), est un analogue de la pyrimidine et fait partie des cytostatiques les plus anciens et les plus importants en oncologie. Utilisée depuis les années 1960, cette substance est principalement employée dans le traitement du carcinome colorectal, du carcinome gastrique, du carcinome du pancréas, du carcinome mammaire et des carcinomes épidermoïdes de la région de la tête et du cou. En dermatologie, le Fluorouracil est appliqué par voie topique pour traiter les kératoses actiniques, les carcinomes basocellulaires superficiels et la maladie de Bowen. L'administration intraveineuse est un élément central des schémas de chimiothérapie modernes comme FOLFOX et FOLFIRI.

Le Fluorouracil est un cytostatique antimetabolite classique avec un profil d'efficacité complexe. L'administration intraveineuse se fait dans des centres oncologiques spécialisés, l'application topique peut s'effectuer à domicile après information du patient, mais requiert de la discipline en raison de la réaction cutanée intense. Une évaluation soigneuse des particularités métaboliques possibles telles que la carence en dihydropyrimidine déshydrogénase (carence en DPD) est nécessaire avant un traitement systémique, car une carence en DPD augmente significativement le risque de toxicité grave.

Mécanisme d'action

Le Fluorouracil est un analogue de la pyrimidine qui est converti dans la cellule en plusieurs métabolites actifs. Le mécanisme le plus important est l'inhibition de la thymidylate synthétase par le métabolite 5 FdUMP, ce qui arrête la synthèse de la thymidine et par conséquent la réplication de l'ADN. En outre, les métabolites du Fluorouracil sont incorporés dans l'ARN et l'ADN, ce qui conduit à des acides nucléiques défectueux et à un dysfonctionnement cellulaire. L'interaction de ces effets a le plus grand impact sur les cellules proliférant rapidement comme les cellules tumorales, les cellules de la moelle osseuse et la muqueuse gastro-intestinale.

La pharmacocinétique est complexe. Environ 80 pour cent du Fluorouracil administré par voie intraveineuse est dégradé en métabolites inactifs par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Chez les patients ayant une carence en DPD (totale ou partielle), la substance peut s'accumuler de façon toxique, c'est pourquoi ces dernières années, un test de DPD avant traitement est devenu établi. Chez les profils à haut risque, une réduction de la dose ou un changement vers une autre thérapie est indiqué.

Appliqué par voie topique, le Fluorouracil est absorbé par la peau et exerce son action de manière ciblée sur les cellules prémalveillantes ou superficiellement tumorales. La résorption est limitée, un effet systémique survient rarement avec une application correcte. La réaction cutanée typique avec rougeur, érosion et formation de croûtes est un signe de thérapie souhaitable.

Indications

• Carcinome colorectal, en situation adjuvante et palliative, notamment comme composant des schémas FOLFOX (avec Oxaliplatine) et FOLFIRI (avec Irinotécan)
• Carcinome gastrique et de l'oesophage, souvent en combinaison avec des composés à base de platine
• Carcinome du pancréas, en combinaisons telles que FOLFIRINOX
• Carcinome mammaire dans des schémas spécifiques, notamment chez les tumeurs non sensibles aux hormones
• Carcinomes épidermoïdes de la région de la tête et du cou, souvent en combinaison avec du platine et du Cetuximab
• Kératose actinique par voie topique, généralement 4 semaines de traitement avec une crème à 5 pour cent
• Carcinomes basocellulaires superficiels en cas de contre-indication à un traitement chirurgical
• Maladie de Bowen dans les localisations appropriées

Le Fluorouracil n'est pas le traitement de premier choix pour les carcinomes basocellulaires nodulaires ou les tumeurs cutanées profondément infiltrantes, le traitement chirurgical est établi pour ceux-ci. Chez de nombreux types de cancer du sein également, les substances modernes comme les taxanes et les thérapies dirigées contre HER2 sont maintenant dominantes.

Posologie et mode d'emploi

Traitement intraveineux : 400 à 600 mg par mètre carré de surface corporelle en bolus, suivi d'une perfusion continue de 2400 mg par mètre carré sur 46 heures dans des schémas tels que mFOLFOX6. La dose exacte et le schéma dépendent de l'indication, de la tolérance et de la médication concomitante.

Test de DPD : vivement recommandé avant le début du traitement, car une carence en DPD peut entraîner une toxicité menaçant le pronostic vital. Le génotypage ou la détermination du phénotype (uracil dans le plasma) sont disponibles.

Application topique de crème à 5 pour cent : une à deux fois par jour sur les zones affectées pendant 2 à 6 semaines, selon l'indication. Application en fonction de la réaction cutanée : d'abord rougeur, puis érosion et formation de croûtes, puis cicatrisation. Suspendre le traitement en cas de réaction très forte si nécessaire.

Insuffisance rénale : généralement pas d'ajustement posologique car le métabolisme hépatique est dominant. En cas d'insuffisance rénale grave, évaluation individuelle. Insuffisance hépatique : application prudente en cas de fonction altérée, réduction de la dose si nécessaire.

Durée du traitement : en oncologie sur plusieurs mois, dans des schémas avec des pauses. Par voie topique généralement de deux à six semaines, suivies d'une phase de récupération.

Effets indésirables

Très fréquent (intraveineux) : Mucosites, stomatites, nausées, vomissements, diarrhée, suppression médullaire avec leucopénie, thrombopénie et anémie, syndrome main-pied (syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire).

Fréquent : Fatigue, hyperpigmentation, alopécie, conjonctivite, sténose des voies lacrymales, toxicité cardiaque avec vasospasmes ou angine de poitrine, notamment en cas de perfusion continue.

En cas de carence en DPD : toxicité amplifiée et prolongée avec mucosites graves, diarrhées, suppression médullaire, sepsis, complications cardiaques. En cas de carence complète en DPD, le Fluorouracil est contre-indiqué.

Application topique : Rougeur, brûlure, douleur, érosion, formation de croûtes au site d'application, prurit. Ces réactions sont souhaitées et font partie du traitement. En cas de réaction très forte, pause du traitement.

Effets indésirables graves et rares : Encéphalopathie, convulsions, syndrome de Stevens Johnson, pancréatite aiguë, ischémie cardiaque pouvant aller jusqu'à l'infarctus du myocarde.

Interactions

• Acide folinique (Leucovorin) : Potentialisation de l'effet antitumoral, souhaité dans de nombreux schémas.
• Brivudine et Sorivudine : Inhibition irréversible de la DPD, toxicité du Fluorouracil menaçant le pronostic vital, contre-indiqué.
• Méthotrexate : combiné dans des schémas spécifiques, effet synergique cliniquement possible.
• Antagonistes de la vitamine K : INR augmenté et risque hémorragique accru, contrôles réguliers.
• Phénytoïne : niveaux de phénytoïne augmentés avec symptômes neurotoxiques.
• Autres cytostatiques : dans les schémas de combinaison, soigneusement coordonnés, potentialisation mutuelle de la toxicité possible.
• Vaccins vivants : contre-indiqués pendant le traitement en raison de l'immunosuppression.

Recommandations particulières

Grossesse : Le Fluorouracil est tératogène et contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement et plusieurs mois après. Les hommes désirant avoir des enfants devraient envisager une cryoconservation du sperme avant le début du traitement, car la spermatogenèse peut être altérée de façon temporaire ou permanente. Allaitement : L'allaitement n'est pas autorisé pendant le traitement.

Enfants et adolescents : Utilisation dans les tumeurs pédiatriques dans des centres spécialisés.

Patients âgés : toxicité augmentée et prédisposition aux effets indésirables. Doses basses, accompagnement individuel.

Avant le début du traitement : numération formule sanguine complète, tests hépatiques, tests rénaux, bilirubine, ECG, test de DPD (génotype ou niveau d'uracil), test de grossesse. Information sur la toxicité, les signes d'alerte, la protection solaire, l'hygiène buccale, les soins des mains et des pieds.

Application topique : Les patients ont besoin d'une information détaillée sur la réaction cutanée à attendre. Protection solaire permanente car photosensibilité présente. Application avec des gants, car les mains ne doivent pas être traitées s'il n'y a pas d'indication. En cas de contact oculaire, rincer immédiatement.

Syndrome main-pied : en cas d'apparition, douleur, gonflement, rougeur au niveau des paumes et des plantes des pieds. Soins avec des crèmes contenant de l'urée, évitement de la friction et de la pression, bains froids. En cas de forme grave, ajustement du traitement.

Prophylaxie des mucosites : bonne hygiène buccale, mastication de glaçons si nécessaire pendant l'administration courte en bolus, rinçages avec des solutions douces, surveillance des infections fongiques.

Aptitude à la conduite : réduite en cas de fatigue, vertiges ou symptômes neurotoxiques, à évaluer individuellement.

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Questions fréquemment posées

Sources

• Gelbe Liste, profil de substance active Fluorouracil
• BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des produits médicaux
• AWMF, Directives oncologiques
• ESMO, Société européenne d'oncologie médicale