氟尿苷：肿瘤学和皮肤病学中的作用
氟尿苷，简称5 FU（商品名氟尿苷Hexal、Efudix局部制剂及众多仿制药），是嘧啶类似物，属于肿瘤学中最古老且最重要的细胞毒性药物。自20世纪60年代以来，该物质已被广泛应用，特别是在结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌的治疗中。在皮肤病学中，氟尿苷局部用于治疗日光性角化病、表浅性基底细胞癌和Bowen病。静脉注射应用是现代化疗方案如FOLFOX和FOLFIRI的中心成分。
氟尿苷是一种经典的抗代谢细胞毒性药物，具有复杂的作用谱。静脉注射应用在专业肿瘤中心进行，局部应用在充分知情的情况下可在家庭环境中进行，但由于皮肤反应强烈需要严格遵循。在全身治疗前必须仔细评估可能的代谢特异性，如二氢嘧啶脱氢酶缺乏症（DPD缺乏症），因为DPD缺乏症会明显增加严重毒性的风险。
作用机制
氟尿苷是一种嘧啶类似物，在细胞内被转化为多种活性代谢产物。最重要的机制是通过代谢产物5 FdUMP抑制胸腺酸合成酶，从而停止胸腺苷合成和DNA复制。此外，氟尿苷代谢产物被整合到RNA和DNA中，导致核酸错误和细胞功能障碍。这些作用的相互作用对快速增殖的细胞（如肿瘤细胞、骨髓细胞和胃肠道粘膜）影响最大。
药代动力学复杂。约80%静脉注射的氟尿苷被酶二氢嘧啶脱氢酶（DPD）分解为无活性代谢产物。在具有DPD缺乏症（完全或部分）的患者中，该物质可能发生毒性蓄积，因此在近年来已建立了治疗前DPD检测。对于高风险患者，可选择减少剂量或改换其他治疗方案。
局部应用时，氟尿苷被皮肤吸收，并在癌前病变或表浅肿瘤细胞中发挥靶向作用。吸收有限，适当使用时很少出现全身作用。典型的皮肤反应包括红斑、侵蚀和痂皮形成，是期望的治疗迹象。
应用领域
- 结肠直肠癌，在辅助和姑息治疗中应用，特别是作为FOLFOX（与奥沙利铂）和FOLFIRI（与伊立替康）方案的成分
- 胃癌和食管癌，通常与铂类化合物联合使用
- 胰腺癌，在FOLFIRINOX等联合方案中
- 乳腺癌，在特定方案中应用，特别是对非激素敏感性肿瘤
- 头颈部鳞状细胞癌，通常与铂类和西妥昔单抗联合使用
- 日光性角化病，局部应用，常为5%乳膏4周疗程
- 表浅性基底细胞癌，在手术治疗禁忌时
- Bowen病，在适当部位应用
氟尿苷不是结节性基底细胞癌或深部浸润性皮肤肿瘤的首选，这些情况下已确立手术治疗。许多乳腺癌形式如今也被紫杉醇等现代物质和HER2靶向治疗所主导。
给药和使用
静脉注射治疗： 400至600 mg/m²体表面积作为快速注射，随后以2400 mg/m²在46小时内连续输注，在mFOLFOX6等方案中。具体剂量和方案根据适应症、耐受性和联合用药而定。
DPD检测： 治疗前强烈推荐，因为DPD缺乏症可导致危及生命的毒性。基因分型或表型测定（血浆中的尿苷）均可获得。
局部应用5%乳膏： 每天一至两次应用于患处，2至6周，取决于适应症。根据皮肤反应应用：首先红斑，随后侵蚀和痂皮形成，然后愈合。反应过强时可能需要暂停治疗。
肾功能不全： 通常无需调整剂量，因为肝脏代谢占主导地位。严重肾功能不全时需个体评估。肝功能不全： 功能受损时谨慎使用，可能需要减少剂量。
治疗持续时间： 在肿瘤学中为几个月，分阶段进行。局部应用通常为2至6周，随后为恢复期。
副作用
非常常见（静脉注射）： 口腔黏膜炎、口炎、恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制伴白细胞减少、血小板减少和贫血、手足综合征（掌跖红斑感觉异常综合征）。
常见： 疲劳、皮肤色素沉着、脱发、结膜炎、泪道狭窄、心脏毒性伴血管痉挛或心绞痛，特别是在连续输注时。
DPD缺乏症时： 毒性增强和延长，伴重度口腔黏膜炎、腹泻、骨髓抑制、脓毒症、心脏并发症。完全DPD缺乏症患者氟尿苷为禁忌。
局部应用： 应用部位红斑、灼烧感、疼痛、侵蚀、痂皮形成、瘙痒。这些反应是期望的并属于治疗的一部分。反应过强时可暂停治疗。
严重和罕见的副作用： 脑病、癫痫发作、Stevens Johnson综合征、急性胰腺炎、心脏缺血至心肌梗死。
药物相互作用
- 叶酸（亚叶酸钙）：增强抗肿瘤作用，在许多方案中为期望的。
- Brivudin和Sorivudin：DPD不可逆抑制，危及生命的氟尿苷毒性，禁忌。
- 甲氨蝶呤：在特定方案中联合使用，临床上可能具有协同作用。
- 维生素K拮抗剂：INR升高和出血风险增加，需定期监测。
- 苯妥英：苯妥英血药浓度升高伴神经毒性症状。
- 其他细胞毒性药物：在联合方案中需仔细调整，互相毒性增强的可能。
- 活疫苗：治疗期间禁忌，因免疫抑制。
特殊说明
妊娠： 氟尿苷具有致畸性，妊娠期间禁忌。育龄妇女在治疗期间及治疗后数月内必须采用可靠避孕。有生育意愿的男性应在治疗前考虑精子冷冻保存，因为精子发生可能暂时或永久受损。哺乳期： 治疗期间不允许哺乳。
儿童和青少年： 在专业中心应用于儿科肿瘤。
老年患者： 毒性和副作用易感性增加。低剂量，个体随访。
治疗前： 完整血细胞计数、肝功能、肾功能、胆红素、心电图、DPD检测（基因分型或尿苷浓度）、妊娠试验。关于毒性、紧急情况、防晒、口腔卫生、手足护理的充分知情。
局部应用： 患者需要关于预期皮肤反应的详细知情。防晒持续进行，因为存在光敏性。戴手套应用，如果手部无适应症则不应治疗手部。眼睛接触时立即冲洗。
手足综合征： 出现时手掌和足底疼痛、肿胀、红斑。使用含尿素乳膏护理，避免摩擦和压力，冷浴。严重形式时调整治疗。
口腔黏膜炎预防： 良好的口腔卫生，可能在短期快速注射期间冰水漱口，用温和溶液漱口，观察真菌感染。
驾驶能力： 疲劳、眩晕或神经毒性症状时受限，需个体评估。
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常见问题
什么是DPD检测，为什么重要？
酶二氢嘧啶脱氢酶（DPD）分解氟尿苷。约3至5%的人口具有部分DPD缺乏症，完全缺乏症非常罕见。DPD不足时，氟尿苷会蓄积导致危及生命的毒性。治疗前检测现在是标准做法，已减少严重并发症。
为什么局部氟尿苷的皮肤反应如此强烈？
该物质靶向作用于日光性角化病或表浅性基底细胞癌中的改变细胞。反应是治疗成功的一部分：只有当该区域变红、侵蚀和结痂时，作用才在生物学上可见。治疗完成后，皮肤在数周内愈合。反应过强时可以暂停。
哪些迹象表明严重毒性？
伴液体流失的严重腹泻、伴吞咽困难的重度口腔黏膜炎、骨髓抑制时高热、新发胸痛或呼吸困难、神经症状如意识混乱或癫痫发作。这些症状是肿瘤学急诊，需立即到医院就诊。
氟尿苷对所有癌症都有帮助吗？
不是。它特别对胃肠道肿瘤、某些乳腺癌和鳞状细胞癌有效。其他肿瘤的反应无或很少。化疗的选择遵循肿瘤生物学、分期和个体健康状况。
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