Fruquintinib: inhibidor altamente selectivo de tirosina quinasas VEGFR

Fruquintinib (nombre comercial Fruzaqla) es un inhibidor oral altamente selectivo de los receptores VEGF 1, 2 y 3. Aprobado primero en China en 2018, después por la FDA en 2023 y por la EMA en 2024 para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) previamente tratado. Fruquintinib se diferencia de inhibidores multiquinasa más antiguos como el regorafenib por una selectividad notablemente mayor por VEGFR, lo que se traduce en un perfil de toxicidad potencialmente más favorable.

El estudio pivotal FRESCO 2 mostró en CCRm tras fallo de todas las líneas estándar un beneficio significativo de supervivencia global frente a placebo. Fruquintinib se sitúa entre las terapias de reserva modernas en línea tardía del cáncer colorrectal metastásico.

Mecanismo de acción

Los receptores VEGF 1, 2 y 3 son enzimas clave de la angiogénesis. Los tumores requieren un aporte sanguíneo continuo para crecer y estimulan la formación de nuevos vasos por medio de ligandos VEGF. Fruquintinib se une de manera competitiva al sitio de ATP de las tirosina quinasas VEGFR y bloquea la transducción de la señal.

En comparación con inhibidores multiquinasa como regorafenib o lenvatinib, fruquintinib es muy selectivo: otras quinasas se inhiben solo a concentraciones bastante mayores. Esto modula el perfil de efectos adversos: menos síndrome mano pie, menos mucositis y menos diarrea que los TKI de amplio espectro.

La biodisponibilidad oral es alta; la vida media es de unas 42 horas. Fruquintinib se metaboliza principalmente por CYP3A4.

Indicaciones

• Cáncer colorrectal metastásico (CCRm): tras fallo de todas las líneas estándar incluidas fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán, terapias anti VEGF y anti EGFR y, en su caso, regorafenib o trifluridina tipiracilo
• Otros tumores sólidos en desarrollo clínico: cáncer gástrico, NSCLC, cáncer de endometrio en ensayos

Fruquintinib no está autorizado en primera línea. Requiere terapia previa amplia conforme a las guías vigentes.

Posología y administración

Dosis estándar: 5 mg por vía oral una vez al día, 21 días de tratamiento seguidos de 7 días de descanso. Un ciclo dura 28 días.

La toma es independiente de las comidas, preferiblemente a la misma hora del día. El comprimido se traga entero con agua.

Modificación de dosis: en caso de toxicidad, reducción escalonada a 4 mg, 3 mg al día o pausa terapéutica. Reacciones graves repetidas conducen a la suspensión.

Monitorización: presión arterial semanal en las primeras semanas, luego cada 2 a 4 semanas. Hemograma, transaminasas, tiroides, proteinuria cada 2 a 4 semanas. Imagen cada 6 a 12 semanas para evaluar respuesta.

Efectos adversos

Muy frecuentes: hipertensión, astenia, síndrome mano pie (menor que con multiquinasa), diarrea, proteinuria, mucositis, anorexia, hipotiroidismo.

Frecuentes: ronquera, dolor abdominal, náuseas, vómitos, prurito, exantema, anemia, trombocitopenia, neutropenia, elevación de transaminasas.

Poco frecuentes: crisis hipertensiva, sangrados, perforación gastrointestinal, formación de fístula, eventos tromboembólicos, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos de la cicatrización.

Raras: insuficiencia hepática aguda, reacciones cutáneas graves.

Puntos importantes:

• La hipertensión aparece en la mayoría de pacientes, a menudo en las primeras semanas. La terapia antihipertensiva debe estar establecida o iniciarse rápidamente
• Controlar la proteinuria con regularidad, especialmente al inicio
• El hipotiroidismo es frecuente y fácilmente sustituible; medir TSH antes y durante el tratamiento
• Suspender el tratamiento antes y después de procedimientos quirúrgicos por trastornos de la cicatrización

Interacciones

• Inhibidores fuertes de CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina): elevación de niveles, precaución o reducción de dosis
• Inductores fuertes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hipérico): descenso de niveles, evitar la combinación si es posible
• Otros antiangiogénicos (bevacizumab, aflibercept): toxicidad aditiva, evitar fuera de ensayos
• Anticoagulantes: mayor riesgo hemorrágico, control de INR
• Vacunas vivas: contraindicadas

Consideraciones especiales

Embarazo: contraindicado, potencial teratógeno. Anticoncepción fiable durante el tratamiento y al menos 2 semanas después para ambos sexos.

Lactancia: contraindicado.

Cirugía: suspender fruquintinib al menos 2 semanas antes de una intervención programada por trastornos de la cicatrización y riesgo hemorrágico. Reanudación tras cicatrización completa.

Hipertensión: controlar la presión arterial con regularidad, ajustar o complementar la terapia antihipertensiva. Ante crisis hipertensiva interrumpir de inmediato.

Tiroides: medir TSH antes del inicio y cada 2 a 3 meses, sustituir con levotiroxina si es necesario.

Comunicación con el paciente: es una línea de reserva tras varios tratamientos previos. Expectativas realistas sobre eficacia y efectos adversos facilitan la terapia. Un manejo riguroso, en especial el tratamiento precoz de la hipertensión, preserva la calidad de vida.

Sustancias relacionadas

• Regorafenib, inhibidor multiquinasa establecido en CCRm
• Sotorasib, inhibidor de KRAS G12C en NSCLC
• Sorafenib, inhibidor multiquinasa en HCC y CCR
• Sunitinib, inhibidor multiquinasa en CCR
• Aflibercept, trampa de VEGF en terapia antiangiogénica sistémica

Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA Agencia Europea del Medicamento
• BfArM Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios
• Guía AWMF S3 cáncer colorrectal
• Gelbe Liste monografía fruquintinib