呋喹替尼（Fruquintinib）：高选择性 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂
呋喹替尼（商品名 Fruzaqla）是一种口服高选择性 VEGF 受体 1、2、3 抑制剂。2018 年首先在中国获批，2023 年获 FDA 批准、2024 年获 EMA 批准，用于既往治疗过的转移性结直肠癌（mCRC）。与瑞戈非尼（regorafenib）等较老的多激酶抑制剂相比，呋喹替尼对 VEGFR 的选择性显著更高，因而毒性谱可能更优。
关键的 FRESCO 2 研究在所有标准方案失败后的 mCRC 中显示出对总生存的显著获益。呋喹替尼因此跻身于转移性结直肠癌晚线治疗的现代储备药物之列。
作用机制
VEGF 受体 1、2、3 是血管生成的关键酶。肿瘤生长需要持续的血供，通过 VEGF 配体刺激新生血管。呋喹替尼以竞争方式结合 VEGFR 酪氨酸激酶的 ATP 结合位点，阻断信号传导。
与瑞戈非尼或仑伐替尼等多激酶抑制剂相比，呋喹替尼选择性极高：在体内仅在显著更高浓度下才相关地抑制其他激酶。这造成相对调节后的不良反应谱：手足皮肤反应、黏膜炎与腹泻较广谱 TKI 少。
口服生物利用度高，半衰期约 42 小时。呋喹替尼主要通过 CYP3A4 代谢。
适应症
- 转移性结直肠癌（mCRC）：所有标准方案失败后，包括氟嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康、抗 VEGF 与抗 EGFR 治疗，以及必要时的瑞戈非尼或曲氟尿苷替吡嘧啶
- 处于临床开发的其他实体瘤：胃癌、NSCLC、子宫内膜癌等正在试验中
呋喹替尼未获批用于一线治疗。前提是按现行指南完成既往充分治疗。
剂量与用法
标准剂量：每日一次口服 5 mg，连服 21 天后停药 7 天。一个周期 28 天。
服药与进食无关，最好每日同一时间。整片以水送服。
剂量调整：出现毒性时按阶梯减至每日 4 mg、3 mg 或暂停治疗。反复严重不良反应应停药。
监测：初始数周每周测血压，之后每 2 至 4 周测一次。每 2 至 4 周检查血常规、肝酶、甲状腺与尿蛋白。每 6 至 12 周影像学评估疗效。
不良反应
非常常见：高血压、乏力、手足皮肤反应（较多激酶抑制剂少）、腹泻、蛋白尿、黏膜炎、食欲减退、甲状腺功能减退。
常见：声嘶、腹痛、恶心、呕吐、瘙痒、皮疹、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、转氨酶升高。
偶见：高血压危象、出血、胃肠穿孔、瘘管形成、血栓栓塞事件、可逆性后部脑病综合征（PRES）、伤口愈合障碍。
罕见：急性肝衰竭、严重皮肤反应。
需要特别注意：
- 多数患者出现高血压，常在初期数周。开始治疗前应先建立或迅速启动降压治疗
- 定期监测蛋白尿，尤其在初期
- 甲状腺功能减退常见且易替代；治疗前及治疗中检测 TSH
- 因伤口愈合障碍，手术前后须暂停治疗
相互作用
- 强 CYP3A4 抑制剂（伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、克拉霉素）：血药浓度升高，应慎用或减量
- 强 CYP3A4 诱导剂（利福平、卡马西平、苯妥英、贯叶连翘）：浓度下降，应尽量避免合用
- 其他抗血管生成药物（贝伐珠单抗、阿柏西普）：毒性叠加，临床试验外避免合用
- 抗凝药物：出血风险增加，需监测 INR
- 活疫苗：禁忌
特殊注意事项
妊娠：禁忌，有致畸潜力。男女在治疗期间及末次给药后至少 2 周内须采取可靠避孕。
哺乳：禁忌。
手术：因伤口愈合障碍与出血风险，择期手术前至少停药 2 周。完全愈合后再恢复。
高血压：定期监测血压，及时调整或加用降压药。出现高血压危象立即停药。
甲状腺：治疗前与每 2 至 3 个月检测 TSH，必要时以左甲状腺素替代。
患者沟通：该治疗为多次方案后的储备线。对疗效与不良反应保持现实期望有助治疗。严格的不良反应管理，尤其是早期处理高血压，可保护治疗期间的生活质量。
相关物质
- 瑞戈非尼，mCRC 的成熟多激酶抑制剂
- 索托拉西布，NSCLC 的 KRAS G12C 抑制剂
- 索拉非尼，HCC 与 RCC 的多激酶抑制剂
- 舒尼替尼，RCC 的多激酶抑制剂
- 阿柏西普，作为系统抗血管生成治疗的 VEGF Trap
常见问题
呋喹替尼与瑞戈非尼有何不同？
呋喹替尼高度选择性地抑制 VEGFR 1、2、3。瑞戈非尼是多激酶抑制剂，还阻断 PDGFR、FGFR、KIT 与 RAF。因此不良反应谱略有差异：手足反应与黏膜炎较少，高血压与蛋白尿发生率相近。临床上两者均可作为 mCRC 晚线选择。
如何应对高血压？
高血压是最常见不良反应。关键措施包括家庭血压自测、低盐饮食、足够运动，必要时使用 ACE 抑制剂、ARB 或钙通道阻滞剂。控制稳定时多可继续治疗。
如何评估疗效？
每 6 至 12 周以 CT 或 MRI 影像评估，并结合症状、肿瘤标志物（结直肠癌中如 CEA）与生活质量。目标是肿瘤稳定或缩小。
高血压危象怎么办？
急性血压极高伴头痛、视觉障碍或呼吸困难时应立刻就医。停用呋喹替尼、强化血压控制并寻找诱因。稳定后多可减量恢复治疗。
来源
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