异烟肼: 治疗结核分枝杆菌的一线抗结核药物
异烟肼(简称INH)自1952年以来一直在使用,至今仍是四种必不可少的一线抗结核药物之一,其他三种是利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。尽管在耐多药结核病治疗方面取得了巨大进展,但INH因其良好的疗效、口服生物利用度和相对较低的治疗成本,仍然是全球结核病防控的中坚力量。根据世界卫生组织数据,每年约有1000万人感染结核分枝杆菌,德国每年报告约4000至5000例病例。
该物质以Isozid、INH等商品名销售,以及以Rifater(RHZ)和Rifinah(RH)等固定复方形式销售。INH对分裂中的分枝杆菌具有杀菌作用,对静止状态的病原体具有静菌作用。这种双重作用使其既适用于活动性结核病治疗,也适用于潜伏结核感染(LTBI)的治疗。
作用机制
异烟肼是一种前药,由分枝杆菌酶KatG(催化酶过氧化酶)激活成反应性活性代谢产物。这种活性代谢产物抑制InhA和KasA酶,这两种酶对支链菌酸合成至关重要。支链菌酸是分枝杆菌细胞壁的特征性长链脂肪酸,没有它就无法形成完整的细胞壁。
这解释了两个临床重要特性。首先,INH对分枝杆菌具有选择性,因为其他细菌和人体细胞既不具有KatG也不具有支链菌酸系统。其次,耐药性主要通过katG基因突变(高度INH耐药)或inhA启动子突变(较低的耐药水平,与乙硫异烟胺交叉耐药)产生。因此,结核病总是作为多药联合治疗进行的,以防止耐药性的出现。
药代动力学方面,INH口服给药后吸收迅速且几乎完全。代谢通过N乙酰转移酶2(NAT2)在肝脏进行。由于遗传多态性,可分为快速和慢速乙酰化者,这对疗效和毒性有临床意义。
应用领域
- 活动性肺结核: 标准治疗为2个月四联方案(RHZE)加4个月RH
- 活动性肺外结核: 淋巴结、胸膜、骨、生殖器;脑膜型结核病9至12个月
- 潜伏结核感染(LTBI): 6或9个月INH单药治疗,或可选择3个月INH加利福喷丁(3HP)
- 暴露后预防: 与活动性TB患者有密切接触,特别是5岁以下儿童和免疫抑制患者
- HIV/TB合并感染: INH是中心治疗药物,需注意与ART的相互作用
给药和用法
成人: 5 mg/kg体重(最多300 mg),每天一次口服,最好在进餐前1小时或进餐后2小时,因为食物会延迟吸收。儿童: 10 mg/kg(范围7至15 mg/kg,最多300 mg)。
潜伏感染: 成人每天5 mg/kg(最多300 mg),持续6至9个月。肾功能不全: 无需调整剂量,INH不通过肾脏排泄。重度肝功能不全: 禁忌或需谨慎使用并进行密切监测。
吡哆醇(维生素B6)补充: 每天口服25至50 mg,与INH同时使用,特别是对妊娠期、哺乳期、糖尿病患者、慢性肾功能不全患者、HIV患者或营养不良者。吡哆醇可预防由INH引起的维生素B6耗竭所导致的周围神经病变。
不良反应
常见: 肝转氨酶升高(10至20%),通常轻微且可逆;周围神经病变(腿部刺痛、灼热感,特别是在慢速乙酰化者和营养不良患者中);皮疹、恶心、疲劳。
偶见至少见: 肝炎(在0.5至2%临床相关),极少数情况下急性肝功能衰竭,特别是在35岁以上老年患者、产后妇女、酗酒者或乙肝/丙肝合并感染者中。视神经炎、癫痫发作、系统性红斑狼疮样综合征伴阳性ANA、血液学病变(贫血、血小板减少症)。
重要: 接受INH治疗的患者必须警惕警告症状:数天的恶心、深色尿液、黄疸、持久疲劳。怀疑时应立即通知医生,必要时中断治疗。
药物相互作用
- 苯妥英和卡马西平: INH抑制CYP2C9和CYP2C19,这些抗癫痫药物的血药浓度和毒性升高
- 扑热息痛: 肝毒性增加,特别是在慢性酗酒者中
- 制酸剂: 降低INH吸收,应间隔2小时服用
- 富含酪胺的食物(陈年奶酪、红葡萄酒): 很少引起高血压危象,因为INH具有弱单胺氧化酶抑制作用
- 二硫仑: 可能产生精神病反应
- 茶碱: 血药浓度升高
- 酒精: 明显增加肝毒性风险
特别注意事项
妊娠: 在活动性结核病时有治疗指征,因为未经治疗的TB对母亲和儿童的危害大于药物危害。INH是妊娠期间研究最充分的抗结核药物之一,吡哆醇补充是必须的。哺乳期: 治疗是可能的,婴儿应接受吡哆醇。
乙酰化酶表型: 快速乙酰化者的INH血药浓度较低,在某些情况下需要更高的剂量;慢速乙酰化者血药浓度较高,更容易发生神经病变和肝毒性。在德国不常规进行基因分型,但在反复出现不良反应时可能有意义。
依从性: 结核病治疗主要因给药不完整而失败。对社会环境不利或依从性风险的患者,RKI建议直接监督治疗(DOT,directly observed therapy)。
您可能还对以下内容感兴趣
常见问题
我为什么还要额外服用维生素B6?
INH与吡哆醇(维生素B6)结合,加速其排泄。如果不进行替代补充,则可能发生周围神经病变,表现为手脚刺痛、灼热和麻木。每天25至50 mg吡哆醇可靠地预防这种情况,在德国是标准做法。
结核病治疗需要多长时间?
非复杂性结核病的标准治疗持续6个月,其中2个月为四联方案(RHZE),4个月为二联方案(RH)。结核性脑膜炎和骨结核通常治疗9至12个月。提前结束治疗是耐药性出现的最常见原因。
服用INH期间可以喝酒吗?
酒精大大增加了INH的肝毒性,在整个治疗期间应避免饮酒。即使在治疗完成后,到肝转氨酶恢复正常为止,也值得谨慎。
什么是潜伏结核感染,为什么要进行治疗?
潜伏结核感染时,分枝杆菌在体内存在但不活跃,患者没有传染性且无症状。约5至10%的患者在其一生中会发展为活动性结核病。用INH进行治疗(6至9个月)可将这种风险降低约60至90%。特别推荐用于免疫抑制患者、HIV阳性患者、新近转化者和接触者。
参考文献
- Robert Koch Institute,德国结核病报告
- WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis
- AWMF S2k Guideline 成人结核病
- Gelbe Liste,异烟肼成份档案
法律声明和免责条款
本页面提供的信息仅供一般信息之用,不构成医学建议、诊断或治疗建议。它不能替代获得执业执照的医生或药剂师的建议。药物应仅在医生处方或药房依法销售后服用。所有信息均基于发布时的专业信息和公认的科学来源;始终以制造商的最新专业信息为准。Sanoliste对所呈现信息的完整性、准确性或有效性不承担任何责任。在医疗紧急情况下,请拨打欧洲紧急呼叫电话 112。