Isoniazide : Antituberculeux de premier choix contre Mycobacterium tuberculosis
L'isoniazide (en abrégé INH) est utilisé depuis 1952 et reste aujourd'hui l'un des quatre antituberculeux de première intention essentiels, aux côtés de la rifampicine, de l'éthambutol et de la pyrazinamide. Malgré les grands progrès dans le traitement de la tuberculose multirésistante, l'INH reste un pilier central de la lutte mondiale contre la tuberculose grâce à son efficacité, sa disponibilité par voie orale et ses coûts de traitement relativement faibles. Selon les données de l'Organisation mondiale de la santé, environ dix millions de personnes sont infectées chaque année par Mycobacterium tuberculosis, et en Allemagne, environ quatre à cinq mille cas sont signalés annuellement.
La substance est commercialisée sous les noms Isozid, INH et en combinaisons fixes comme Rifater (RHZ) et Rifinah (RH). L'INH agit de façon bactéricide sur les mycobactéries en division et bactériostatique sur les agents pathogènes au repos. Cette double action le rend idéal à la fois pour le traitement actif de la tuberculose et pour le traitement de l'infection tuberculeuse latente (ITBL).
Mécanisme d'action
L'isoniazide est un promédicament activé par l'enzyme mycobactérien KatG (catalase peroxydase) en une forme active réactive. Cette forme inhibe les enzymes InhA et KasA, toutes deux essentielles à la synthèse des acides mycoliques. Les acides mycoliques sont des acides gras à longue chaîne caractéristiques de la paroi cellulaire mycobactérienne, sans lesquels une paroi cellulaire intacte est impossible.
Cela explique deux propriétés cliniquement importantes. D'une part, l'INH agit sélectivement sur les mycobactéries car les autres bactéries et les cellules humaines ne possèdent ni KatG ni le système de l'acide mycolique. D'autre part, les résistances apparaissent principalement par des mutations dans katG (résistance INH de haut grade) ou dans le promoteur inhA (niveaux de résistance plus faibles avec résistance croisée à l'éthionamide). La tuberculose est donc toujours traitée par une thérapie multuple pour éviter le développement de résistances.
Pharmacocinétiquement, l'INH est rapidement et presque complètement résorbé après administration par voie orale. Le métabolisme se fait au niveau hépatique via la N acétyl transférase 2 (NAT2). En raison d'un polymorphisme génétique, on distingue les acétylateurs rapides et lents avec des implications cliniques pour l'efficacité et la toxicité.
Domaines d'application
- Tuberculose pulmonaire active : Traitement standard 2 mois de régime à quatre médicaments (RHZE) plus 4 mois RH
- Tuberculose extrapulmonaire active : Ganglions lymphatiques, plèvre, os, génital, tuberculose méningée 9 à 12 mois
- Infection tuberculeuse latente (ITBL) : 6 ou 9 mois de monothérapie par INH, ou alternative 3 mois INH plus rifapentine (3HP)
- Prophylaxie post exposition : en cas de contact étroit avec des cas de TB ouverts, en particulier les enfants de moins de 5 ans et les personnes immunodéprimées
- Coinfection VIH/TB : INH composante centrale, interactions avec les antirétroviraux à considérer
Posologie et prise
Adultes : 5 mg/kg de poids corporel (max. 300 mg) une fois par jour par voie orale, de préférence une heure avant ou deux heures après un repas, car la nourriture ralentit la résorption. Enfants : 10 mg/kg (plage 7 à 15 mg/kg, max. 300 mg).
Infection latente : Adultes 5 mg/kg par jour (max. 300 mg) pendant six à neuf mois. Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique nécessaire, l'INH n'est pas significativement éliminé par voie rénale. Insuffisance hépatique grave : contre-indiqué ou avec la plus grande prudence et un suivi étroit.
Substitution en pyridoxine (vitamine B6) : 25 à 50 mg par jour par voie orale en parallèle avec l'INH, en particulier chez les groupes à risque comme les femmes enceintes, les femmes allaitantes, les diabétiques, les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, le VIH ou les personnes malnutries. La pyridoxine prévient la neuropathie périphérique qui résulte de l'appauvrissement en vitamine B6 causé par l'INH.
Effets indésirables
Fréquents : Élévation des transaminases hépatiques (10 à 20 pour cent), généralement légère et réversible, neuropathie périphérique (picotements des jambes, brûlures, en particulier chez les acétylateurs lents et la malnutrition), éruption cutanée, nausées, fatigue.
Occasionnels à rares : Hépatite (pertinente cliniquement dans 0,5 à 2 pour cent), insuffisance hépatique fulminante dans les cas exceptionnels en particulier chez les personnes âgées de plus de 35 ans, les femmes post partum, la consommation d'alcool ou la coinfection par l'hépatite B/C. Névrite optique, convulsions, syndrome semblable au lupus érythémateux avec ANA positif, effets hématologiques (anémie, thrombocytopénie).
Important : Les patients traités par INH doivent faire attention aux symptômes d'alerte : nausées pendant plusieurs jours, urine foncée, ictère, fatigue persistante. En cas de suspicion, informez immédiatement votre médecin et le traitement peut être interrompu.
Interactions
- Phénytoïne et carbamazépine : L'INH inhibe CYP2C9 et CYP2C19, les taux et la toxicité de ces antiépileptiques augmentent
- Paracétamol : hépatotoxicité accrue, en particulier en cas de consommation chronique d'alcool
- Antacides : réduisent la résorption d'INH, prendre à deux heures d'intervalle
- Aliments riches en tyramine (fromage affiné, vin rouge) : rarement crises hypertensives, car l'INH possède une inhibition faible des MAO
- Disulfirame : réactions psychotiques possibles
- Théophylline : taux élevés
- Alcool : augmente considérablement le risque d'hépatotoxicité
Remarques particulières
Grossesse : en cas de tuberculose active, indication de traitement, car la TB non traitée est plus dangereuse pour la mère et l'enfant que les médicaments. L'INH est l'un des antituberculeux les mieux étudiés pendant la grossesse, la substitution en pyridoxine est obligatoire. Allaitement : Le traitement est possible, le nourrisson doit recevoir de la pyridoxine.
Statut d'acétylateur : Les acétylateurs rapides ont des taux d'INH plus faibles et peuvent nécessiter des doses plus élevées, les acétylateurs lents ont des taux plus élevés et sont plus sensibles à la neuropathie et l'hépatotoxicité. Le génotypage n'est pas effectué régulièrement en Allemagne, mais peut être utile en cas d'effets indésirables répétés.
Observance : Le traitement de la tuberculose échoue principalement en raison d'une prise incomplète. Un traitement directement observé (DOT, directly observed therapy) est recommandé par le RKI pour les patients ayant une situation sociale défavorable ou un risque d'observance.
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Questions fréquemment posées
Pourquoi reçois-je aussi de la vitamine B6 ?
L'INH lie la pyridoxine (vitamine B6) et accélère son élimination. Sans supplémentation, une neuropathie périphérique menace, qui se manifeste par des picotements, des brûlures et un engourdissement des mains et des pieds. 25 à 50 mg de pyridoxine par jour préviennent cela de façon fiable et sont la norme en Allemagne.
Combien de temps dure le traitement de la tuberculose ?
Le traitement standard de la tuberculose non compliquée dure six mois, dont deux mois de régime à quatre médicaments (RHZE) et quatre mois de régime à deux médicaments (RH). La méningite tuberculeuse et la tuberculose osseuse sont généralement traitées pendant neuf à douze mois. L'arrêt prématuré est la cause la plus fréquente du développement de résistances.
Puis-je boire de l'alcool sous INH ?
L'alcool augmente considérablement l'hépatotoxicité de l'INH et doit être évité pendant tout le traitement. Même après la fin du traitement, la prudence est recommandée jusqu'à ce que les transaminases hépatiques redeviennent normales.
Qu'est-ce qu'une tuberculose latente et pourquoi est-elle traitée ?
Dans l'infection tuberculeuse latente, les mycobactéries sont présentes dans le corps mais inactives, le patient n'est pas contagieux et n'a pas de symptômes. Environ cinq à dix pour cent de ces personnes développent une tuberculose active au cours de leur vie. Un traitement à l'INH (six à neuf mois) réduit ce risque d'environ 60 à 90 pour cent. Il est recommandé en particulier chez les personnes immunodéprimées, les personnes séropositives pour le VIH, les convertisseurs récents et les personnes contacts.
Sources
- Institut Robert Koch, Rapports sur la tuberculose en Allemagne
- Directives consolidées de l'OMS sur la tuberculose
- Directive AWMF S2k Tuberculose chez l'adulte
- Gelbe Liste, Profil du médicament isoniazide
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