Metadona: terapia de sustitución y tratamiento del dolor
La metadona (nombres comerciales incluidos L Polamidon, Methaddict y soluciones genéricas) es un opiáceo sintético y un agonista completo del receptor de opioides μ. En Alemania, la metadona se utiliza principalmente en el tratamiento de sustitución de la dependencia de opiáceos. Además, es un componente importante de la terapia del dolor especializada, especialmente en casos de dolor crónico con antecedentes complejos o en casos de dolor oncológico refractario. En Alemania, la metadona se ofrece como racemato o como levometadona, siendo la levometadona la forma levógira con actividad analgésica y de sustitución, que actúa de manera comparable a dosis más bajas.
La metadona es exigente en comparación con los opiáceos de acción corta debido a su semivida larga y variable. La fase inicial de una terapia es la más crítica, porque el nivel de actividad se desarrolla durante varios días. La dosificación demasiado rápida conduce a la acumulación e incrementa el riesgo de depresión respiratoria con un resultado potencialmente mortal. Por lo tanto, la metadona debe estar en manos de médicos experimentados con especialización en medicina de adicción o medicina del dolor.
Mecanismo de acción
Como agonista completo de μ, la metadona activa la modulación del dolor opioide a nivel medular y supramedular. A diferencia de los agonistas puros de μ, la metadona tiene además actividad antagonista en el receptor NMDA. Este componente NMDA es clínicamente significativo porque puede ralentizar el desarrollo de tolerancia y abordar mejor los componentes de dolor neuropático. Además, la metadona inhibe moderadamente la recaptación de serotonina y noradrenalina.
La semivida es larga, de 15 a 60 horas, e individualmente muy variable. El estado estacionario se alcanza solo después de tres a siete días. La metabolización ocurre principalmente a nivel hepático a través de CYP3A4, en menor medida a través de CYP2B6 y CYP2D6. Las variantes genéticas y la coexistencia de otras medicaciones influyen notablemente en los niveles plasmáticos, lo que dificulta la previsibilidad. La unión a proteínas plasmáticas es alta (aproximadamente 85 a 90 por ciento), y la distribución en los tejidos es pronunciada.
Clínicamente relevante es el prolongamiento dependiente de la dosis del intervalo QT. La metadona bloquea el canal de potasio hERG en el miocardio, lo que puede desencadenar torsade de pointes en caso de factores de riesgo (trastornos electrolíticos, otros medicamentos que prolongan el QT, síndromes congénitos). Los controles de EKG son parte del manejo seguro de la terapia, especialmente con dosis superiores a 100 mg por día.
Campos de aplicación
- Tratamiento de sustitución de la dependencia de opiáceos, experiencia a largo plazo, buena estabilización de la situación social y de salud
- Dolor crónico grave, especialmente en caso de fracaso de otros opiáceos potentes o cuando hay componentes neuropáticos
- Dolor oncológico en medicina paliativa especializada, a menudo como opción de rotación después de tolerancia o efectos secundarios de otros opiáceos
- Tratamiento de la hiperalgesia asociada a opiáceos después de indicación interdisciplinaria
Debido a la complejidad farmacocinética, la metadona no se considera un agente de primera línea en el tratamiento del dolor agudo o en el período postoperatorio, donde son habituales opiáceos más controlables como morfina u oxicodona.
Dosificación y administración
Sustitución en adultos: inicio con 10 a 30 mg de racemato de metadona o 5 a 15 mg de levometadona por vía oral, seguido de titulación cuidadosa durante los primeros días en pasos de 5 a 10 mg bajo supervisión médica. Dosis de mantenimiento individual 60 a 120 mg por día, en casos individuales más alta.
Terapia del dolor: la conversión equianalgésica no es lineal. Cuando se cambia de morfina en dosis alta a metadona, la dosis de metadona debe reducirse de manera no lineal, porque el efecto antagonista NMDA incrementa la potencia desproporcionadamente. El cambio debe estar en manos de médicos del dolor experimentados con protocolos estandarizados.
Administración: en el tratamiento de sustitución como solución para una toma diaria bajo supervisión visual, en terapia del dolor generalmente distribuida en dos a tres dosis diarias. La metadona es un fármaco controlado en Alemania y se prescribe con una receta especial.
Insuficiencia renal: la metadona es uno de los opiáceos preferidos en la insuficiencia renal, ya que se metaboliza principalmente por el hígado. Insuficiencia hepática: en caso de deterioro grave, controles de niveles y dosis individualizada. Pacientes mayores: reducir la dosis inicial a la mitad, titulación más lenta, EKG antes del inicio de la terapia.
Efectos secundarios
Muy frecuentes: estreñimiento, fatiga, náuseas, sudoración, sequedad bucal, mareos, dolores de cabeza.
Frecuentes: vómitos, insomnio o, por el contrario, somnolencia diurna, aumento de peso, pérdida de libido, disfunción eréctil, trastornos menstruales, edemas, pérdida de apetito.
Cardíaco: prolongamiento del intervalo QT con riesgo de torsade de pointes, especialmente con dosis superiores a 100 mg por día, en hipocaliemia, hipomagnesemia o administración simultánea de otras sustancias que prolongan el QT.
Respiratorio: depresión respiratoria por dosificación demasiado rápida, notablemente incrementada con depresores adicionales del SNC (benzodiazepinas, alcohol, pregabalina) o en pacientes con apnea del sueño.
Endocrino: hipogonadismo secundario, hiperprolactinemia, cambios en la secreción de cortisol. En terapia prolongada, son apropiados los controles de laboratorio y el monitoreo de síntomas.
Interacciones
- Inhibidores de CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, zumo de pomelo): aumento de niveles de metadona, riesgo de depresión respiratoria e intervalo QT.
- Inductores de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, efavirenz, hipérico): niveles reducidos, amenaza de infradosificación con síntomas de abstinencia.
- Fármacos que prolongan el QT (amiodarona, sotalol, algunos antibióticos como eritromicina y claritromicina, antifúngicos del grupo de los azoles, citalopram en dosis más alta): prolongamiento acumulativo del QT con riesgo de arritmias.
- Benzodiazepinas, sustancias Z, alcohol, pregabalina, gabapentina: depresión central reforzada y depresión respiratoria.
- ISRS, IRSN, inhibidores de MAO, tricíclicos, linezolida, tramadol, azul de metileno: riesgo de síndrome serotoninérgico.
- Naloxona, naltrexona: eliminación del efecto de la metadona con abstinencia aguda.
- Diuréticos, glucocorticoides: hipocaliemia e hipomagnesemia como intensificadores de riesgo para torsade de pointes.
Indicaciones especiales
Embarazo: la sustitución debe continuarse, un intento de abstinencia durante el embarazo es potencialmente peligroso. El parto y el puerperio se acompañan idealmente en una clínica especializada, el recién nacido se monitorea para síndrome de abstinencia neonatal. Lactancia: paso a la leche materna en cantidades reducidas, la lactancia bajo sustitución estable generalmente es posible, asesoramiento individual con pediatría.
Niños: terapia del dolor solo en centros especializados de oncología pediátrica y medicina paliativa.
EKG: antes del inicio y regularmente durante la terapia, especialmente con dosis superiores a 100 mg por día o en caso de factores de riesgo. Si QTc supera 500 ms, examinar urgentemente el ajuste terapéutico, compensar la hipocaliemia y hipomagnesemia clínicamente relevantes para la seguridad.
Apnea del sueño y EPOC: precaución, las pruebas respiratorias y posiblemente la polisomnografía son aconsejables. Minimizar la coexistencia con otros fármacos depresores respiratorios.
Aptitud para conducir: durante la fase de dosificación inicial y con cambios de dosis, evaluarse individualmente, con sustitución estable frecuentemente se mantiene.
Almacenamiento: la metadona es altamente potente y cantidades pequeñas pueden ser mortales en personas sin tolerancia a opiáceos, especialmente en niños. El almacenamiento seguro en contenedores cerrados es obligatorio.
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Preguntas frecuentes
¿Por qué la primera semana de metadona es tan crítica?
La metadona tiene una semivida muy larga e individualmente variable. El nivel de actividad se desarrolla durante varios días antes de alcanzar un estado estacionario. Quien se dosifica rápidamente en los primeros días acumula el principio activo y arriesga una depresión respiratoria. Por lo tanto, una dosificación cuidadosa durante varios días es el estándar.
¿Cuál es el significado del valor de QT bajo metadona?
La metadona puede prolongar el intervalo QT de manera dependiente de la dosis. Un prolongamiento significativo incrementa el riesgo de torsade de pointes, una arritmia potencialmente mortal. Antes del inicio de la terapia y durante el transcurso se realiza un EKG, especialmente con dosis más altas o factores de riesgo como hipocaliemia, otros medicamentos que prolongan el QT o enfermedad cardíaca preexistente.
¿En qué se diferencia la metadona de la buprenorfina en la sustitución?
La metadona es un agonista completo y no tiene un límite farmacológico superior para la depresión respiratoria. La buprenorfina es un agonista parcial con efecto de meseta y un perfil respiratorio más seguro. La metadona a menudo es adecuada con tolerancia muy alta o dependencia avanzada, la buprenorfina frecuentemente en entornos ambulatorios con vinculación estable. El médico experimentado en medicina de adicción elige individualmente.
¿Puedo conducir bajo metadona?
Durante la fase de dosificación inicial y con cambios de dosis, la capacidad de reacción frecuentemente está limitada. Con sustitución estable a largo plazo con dosis invariable y sin otros medicamentos sedantes, muchos pacientes tienen aptitud para conducir. Una evaluación médica en cada caso y, si es necesario, una evaluación de idoneidad para conducir son necesarias, porque se aplican normas legales.
Fuentes
- Gelbe Liste, perfil de principio activo de metadona
- BfArM, Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Médicos
- AWMF, directrices para el tratamiento de sustitución en dependencia de opiáceos
- EMA, Agencia Europea de Medicamentos
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