Palbociclib

Inhibidor de CDK 4 y CDK 6 en el cáncer de mama hormonosensible

El palbociclib es el primer inhibidor autorizado de las cinasas dependientes de ciclina 4 y 6 (CDK 4/6). Pfizer introdujo la sustancia en el mercado europeo en 2016 con el nombre comercial Ibrance. La autorización contempla a mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, con receptor hormonal positivo y HER2 negativo, en combinación con un inhibidor de la aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestano) en primera línea o con fulvestrant en el tratamiento posterior. Inhibidores similares de CDK 4/6 son el ribociclib (Kisqali) y el abemaciclib (Verzenios), con indicaciones en parte idénticas y en parte divergentes.

Los estudios pivotales PALOMA 1, 2 y 3 mostraron con palbociclib una duplicación de la supervivencia libre de progresión frente a la monoterapia endocrina. La sustancia ha modificado de forma duradera el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico hormonosensible. Aunque el beneficio clínico es considerable, la terapia exige un manejo estrecho de la neutropenia y de otros efectos adversos hematológicos.

Mecanismo de acción

El ciclo celular se regula mediante una secuencia de cinasas. CDK 4 y CDK 6 forman complejos con ciclina D que fosforilan la proteína del retinoblastoma (Rb). El Rb fosforilado libera el factor de transcripción E2F, que inicia la transición de la fase G1 a la fase S. Este paso es decisivo para la replicación del ADN y la división celular. Las células del cáncer de mama con receptor hormonal positivo dependen especialmente de la actividad de CDK 4/6.

El palbociclib se une de forma selectiva y con alta afinidad a CDK 4 y CDK 6 en los complejos con ciclina D y bloquea su actividad cinasa. La consecuencia es una detención de las células tumorales en fase G1 y la interrupción de la proliferación celular. En combinación con la terapia endocrina (inhibidores de la aromatasa, fulvestrant) se interrumpe la cascada de señalización en dos niveles: el estímulo hormonal en el receptor y el bloqueo intracelular del ciclo celular. Esto explica el efecto sinérgico.

Tras la administración oral, el palbociclib se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre las 6 y las 12 horas. La semivida es de aproximadamente 29 horas, lo que permite la administración única diaria. La metabolización es principalmente hepática, a través de CYP3A4 y SULT2A1, y la eliminación se produce por vía biliar y fecal.

Indicaciones

• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama HR+ HER2 negativo localmente avanzado o metastásico en mujeres y hombres posmenopáusicos, en combinación con un inhibidor de la aromatasa
• Combinación con fulvestrant en pacientes con progresión tras una terapia endocrina previa
• Pacientes premenopáusicas en combinación con supresión ovárica (análogo de la GnRH como leuprorelina o goserelina) más un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant

El ribociclib está autorizado además en pacientes más jóvenes y premenopáusicas. El abemaciclib cuenta adicionalmente con autorización en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz de alto riesgo. La elección del inhibidor de CDK 4/6 específico depende de la indicación, del perfil de efectos adversos y de la tolerabilidad individual.

Dosificación y administración

Dosis estándar: 125 mg una vez al día por vía oral los días 1 a 21, seguidos de 7 días de descanso. Cada ciclo dura 28 días. La administración se realiza siempre a la misma hora del día y con una comida para optimizar la absorción. Las cápsulas se tragan enteras con líquido. Existen también comprimidos con cubierta pelicular que pueden tomarse sin alimentos.

La combinación con el tratamiento endocrino (letrozol, anastrozol, exemestano, fulvestrant) se realiza según las indicaciones de cada fármaco. El tratamiento se mantiene hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de efectos adversos intolerables. Los ajustes de dosis a 100 mg o 75 mg son habituales ante toxicidad hematológica y están bien estudiados.

Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis en el deterioro leve o moderado; en el deterioro grave sin diálisis tampoco es necesario, dada la escasa eliminación renal. Insuficiencia hepática: sin ajuste en el deterioro leve, 100 mg en el moderado y 75 mg en el grave. Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste obligatorio.

Efectos adversos

Muy frecuentes: neutropenia (principalmente de grados 3 y 4, hasta en el 66 por ciento de las pacientes), fatiga, náuseas, estomatitis, alopecia, anemia, infecciones, leucopenia, diarrea, disminución del apetito y exantema cutáneo.

Frecuentes: elevación de las enzimas hepáticas, trombocitopenia, alteraciones del gusto, fiebre, linfopenia, alteraciones ungueales y sequedad cutánea.

Poco frecuentes a raros, aunque relevantes: neutropenia febril con infección, tromboembolia venosa, enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis, prolongación del intervalo QT (menor que con ribociclib) y reacciones cutáneas graves.

Manejo de la neutropenia: la neutropenia bajo palbociclib suele ser reversible y aparece en los primeros ciclos. A diferencia de la neutropenia inducida por quimioterapia, el riesgo de infección con cifras de neutrófilos igualmente bajas es menor con los inhibidores de CDK 4/6. Los ajustes de dosis y el retraso del inicio del ciclo con neutrófilos inferiores a 1,0 × 10⁹ por litro son estándar. La administración de G CSF rara vez es necesaria.

Interacciones

• Inhibidores potentes del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, zumo de pomelo): aumento marcado de las concentraciones plasmáticas de palbociclib; evitar la combinación siempre que sea posible o reducir la dosis a 75 mg
• Inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): reducción marcada de las concentraciones plasmáticas; no se recomienda la combinación
• Moduladores moderados del CYP3A4: precaución; la relevancia clínica es variable
• Sustratos sensibles del CYP3A (midazolam, fentanilo, sirolimus, tacrolimús): el palbociclib inhibe a su vez el CYP3A, por lo que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estos sustratos
• Vacunas vivas: evitar durante el tratamiento, ya que la respuesta inmunitaria puede estar atenuada
• Inhibidores de la bomba de protones: reducen la exposición a palbociclib cuando se administra en ayunas; la administración con las comidas elimina este efecto

Precauciones especiales

Monitorización: hemograma con fórmula leucocitaria antes del inicio del tratamiento, en el día 14 del primer y segundo ciclo y, después, al inicio de cada ciclo subsiguiente. Pruebas de función hepática cada 2 semanas en los dos primeros ciclos y, luego, por ciclo. Ante toxicidad hepática progresiva, ajustar la dosis o pausar. Ante sospecha de neumonitis, realizar TC de tórax y pruebas de función pulmonar, y suspender el tratamiento si la reacción pulmonar es clínicamente relevante.

Embarazo: el palbociclib está contraindicado, con teratogenicidad en estudios preclínicos. Las mujeres en edad fértil deben emplear un método anticonceptivo eficaz y mantenerlo al menos hasta 3 semanas después de finalizar el tratamiento. En los pacientes varones se recomienda anticoncepción en la pareja. Lactancia: no recomendada; el paso a la leche materna no está cuantificado.

Deseo gestacional: las pacientes en edad fértil deben ser informadas antes del inicio del tratamiento sobre medidas de preservación de la fertilidad, como la criopreservación de ovocitos. En las premenopáusicas es necesaria la supresión ovárica, que suprime temporalmente la fertilidad.

Signos de infección: los pacientes deben comunicar de inmediato al médico responsable la aparición de fiebre, disnea intensa, tos u otros signos de infección. La combinación de neutropenia y terapia endocrina requiere atención, especialmente durante los tres primeros ciclos.

Objetivo terapéutico: el palbociclib prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión; el efecto sobre la supervivencia global varía entre estudios. Pacientes y clínicos deben sopesar de forma conjunta objetivos realistas y la carga derivada de los efectos adversos.

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Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA, Ibrance (Palbociclib) EPAR
• AWMF, guía S3 de cáncer de mama
• Gelbe Liste, perfil del principio activo palbociclib
• BfArM, Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios