Pembrolizumab: Anticuerpo PD 1 y Oncología

Pembrolizumab (nombre comercial Keytruda) es un anticuerpo monoclonal humanizado de la clase inmunoglobulina G4 dirigido contra el receptor de proteína de muerte celular programada 1 (PD 1) en linfocitos T. Pertenece al grupo de inhibidores de puntos de control inmunológico y desde su primera aprobación en 2014 en Estados Unidos y 2015 en Europa ha transformado fundamentalmente la oncología. Pembrolizumab se utiliza en numerosas entidades tumorales sólidas y hematológicas, frecuentemente en combinación con quimioterapia o sustancias dirigidas. La lista de indicaciones es una de las más extensas en la oncología moderna y continúa ampliándose.

La terapia tiene el potencial de lograr remisiones prolongadas o incluso curaciones en tumores anteriormente difíciles de tratar. Al mismo tiempo, se asocia con un espectro característico de efectos secundarios inmunomediados que pueden afectar cualquier sistema orgánico. Un tratamiento exitoso requiere información estructurada, detección temprana de efectos secundarios típicos y acompañamiento multidisciplinario en centros con experiencia en inmunooncología.

Mecanismo de acción

En condiciones fisiológicas, el receptor PD 1 en las células T activadas frena la respuesta inmunológica cuando se une a sus ligandos PD L1 o PD L2. Las células tumorales frecuentemente expresan PD L1 en su superficie y utilizan este mecanismo para evadir la defensa inmunológica. Pembrolizumab se une con alta afinidad a PD 1 e impide la interacción con PD L1 y PD L2. La célula T permanece activada, reconoce antígenos tumorales y puede matar las células cancerosas.

Clínicamente, los tumores con expresión alta de PD L1, con alta carga de mutaciones tumorales (TMB) o con inestabilidad de microsatélites (MSI H) y deficiencia de reparación de desajuste (dMMR) responden particularmente bien a pembrolizumab. Estos biomarcadores se han convertido en parte integral de la decisión terapéutica y se determinan antes del inicio del tratamiento. Pembrolizumab también puede ser efectivo en tumores sin expresión clásica de PD L1 en determinadas constelaciones, especialmente en terapia combinada.

La vida media es aproximadamente 22 días. Pembrolizumab se degrada a través del sistema reticuloendotelial, no hay metabolismo relevante a través de enzimas CYP ni eliminación renal significativa. Por lo tanto, las interacciones farmacocinéticas clásicas con otros medicamentos son mínimas.

Indicaciones

• Melanoma maligno en situación adyuvante y metastásica
• Carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con expresión alta de PD L1 como monoterapia o en combinación con quimioterapia
• Linfoma de Hodgkin clásico tras fracaso de líneas de tratamiento previas
• Carcinoma urotelial en primera y segunda línea
• Tumores con estado MSI H o dMMR independientemente de la localización tumoral (aprobación agnóstica)
• Carcinomas de células escamosas en cabeza y cuello
• Carcinoma gástrico, esofágico y colorrectal en constelaciones específicas
• Carcinoma de mama triple negativo en terapia combinada
• Carcinoma de células renales en combinación con inhibidores de tirosina quinasa u otros anticuerpos
• Carcinoma de endometrio, cuello uterino y hepatocelular en líneas definidas

Las indicaciones se amplían continuamente mediante estudios. Para la prescripción, son determinantes los textos de aprobación vigentes y las recomendaciones de las guías oncológicas.

Dosificación y administración

Dosificación estándar en adultos: 200 mg intravenosos en infusión de 30 minutos cada tres semanas. Alternativamente, 400 mg intravenosos cada seis semanas, lo que simplifica los intervalos de tratamiento para el paciente y la clínica.

Pediatría: para indicaciones definidas, 2 mg por kg de peso corporal (máximo 200 mg) cada tres semanas.

Duración del tratamiento: en la situación adyuvante generalmente un año, en la situación metastásica hasta una duración máxima de 24 meses o hasta progresión de la enfermedad o efectos secundarios inaceptables, según el estudio e indicación.

Administración: exclusivamente intravenosa en infusión lenta. La administración se realiza en un centro oncológico o una clínica de día ambulatoria con personal experimentado y equipo de emergencia.

Insuficiencia renal e insuficiencia hepática: generalmente sin ajuste de dosis, porque no hay eliminación renal o hepática relevante. En insuficiencia hepática muy avanzada, decisión individualizada.

Interrupción o pausa del tratamiento: en efectos secundarios inmunomediados moderados a graves, el tratamiento se interrumpe y según la toxicidad y la respuesta se reanuda después de la resolución o se detiene permanentemente.

Efectos secundarios

Pembrolizumab puede afectar teóricamente cualquier sistema orgánico, porque el sistema inmunológico puede desarrollar reacciones inflamatorias en varios puntos. Los principales efectos secundarios inmunomediados son:

Endocrino: hipotiroidismo (frecuente), hipertiroidismo, hipofisitis, insuficiencia suprarrenal, diabetes autoinmune con riesgo de cetoacidosis diabética.

Piel: prurito, exantema maculopapular, vitíligo (puede correlacionarse con mejor respuesta en melanoma), reacciones graves como síndrome de Stevens Johnson raras.

Gastrointestinal: diarrea, colitis, en casos graves riesgo de perforación.

Hepatitis: aumento de transaminasas hepáticas y bilirrubina, en casos graves con insuficiencia hepática.

Neumonitis: tos, disnea, nueva necesidad de oxígeno, cambios típicos en tomografía computarizada. Aclaración inmediata y posiblemente terapia con glucocorticoides.

Nefritis: aumento de creatinina y aparición de nueva proteinuria.

Neurológico: miastenia grave, síndrome de Guillain Barré, encefalitis, neuropatías, todos relativamente raros pero potencialmente graves.

Cardíaco: miocarditis, una complicación rara pero potencialmente mortal, diagnóstico temprano con troponina y resonancia magnética.

Hematológico: citopenias autoinmunes, trombocitopenia, anemia.

General: fatiga, fiebre, náuseas, pérdida de apetito, dolor articular.

La detección temprana es crucial: los síntomas a menudo aparecen semanas a meses después del inicio del tratamiento y pueden comenzar leves. Los pacientes reciben una tarjeta de emergencia y se les entrena para reportar nuevas molestias inmediatamente.

Interacciones

• Glucocorticoides: indispensables en el tratamiento de efectos secundarios inmunomediados, pero como medicación concomitante al inicio sin indicación clara potencialmente perjudicial para la respuesta. Los estudios muestran que una dosis diaria por encima de 10 mg de equivalente de prednisona al inicio del tratamiento puede reducir la respuesta terapéutica.
• Otros inmunodepresores como tacrolimus, ciclosporina, metotrexato: teóricamente desfavorables antes del inicio del tratamiento, valoración individual.
• Vacunas vivas: no recomendadas durante el tratamiento con pembrolizumab por falta de datos suficientes.
• Antibióticos en el período inmediato antes del inicio del tratamiento: algunos estudios observacionales muestran respuesta deteriorada, posiblemente por cambios en la microbiota intestinal.
• Otros inhibidores de puntos de control inmunológico como ipilimumab o nivolumab: las combinaciones son más potentes pero también aumentan significativamente la toxicidad. Usar solo en esquemas aprobados.
• Fármacos biológicos contra enfermedades autoinmunes como antagonistas del TNF: precaución en enfermedad autoinmune activa, planificación terapéutica individualizada.

Observaciones especiales

Embarazo: pembrolizumab está contraindicado en el embarazo porque el paso placentario aumenta a partir del segundo trimestre y son posibles daños graves al feto. Las mujeres en edad fértil requieren anticoncepción confiable durante el tratamiento y al menos cuatro meses después. Lactancia: no se recomienda amamantar durante el tratamiento y al menos cuatro meses después del final del tratamiento.

Enfermedades autoinmunes preexistentes: los pacientes con enfermedades autoinmunes activas fueron excluidos de muchos estudios porque un brote es muy probable. En la práctica clínica, se requiere una cuidadosa valoración de riesgo-beneficio con el reumatólogo o endocrinólogo tratante.

Antes del inicio del tratamiento: anamnesis detallada de enfermedades autoinmunes y radioterapia previa, diagnóstico de laboratorio completo (TSH, T4 libre, cortisol, ACTH, glucosa, lipasa, pruebas hepáticas, creatinina, hemograma diferencial), posiblemente pruebas de función pulmonar y diagnóstico cardíaco basal. Educación sobre síntomas de alerta.

Tratamientos concomitantes: quimioterapia clásica, sustancias dirigidas, radioterapia pueden combinarse, lo que a menudo aumenta la efectividad. El plan de tratamiento y el orden deben coordinarse interdisciplinariamente.

Plan de emergencia: los pacientes reciben una tarjeta de emergencia para que incluso los médicos de emergencia tratantes conozcan la inmunoterapia en curso y piensen tempranamente en efectos secundarios inmunomediados en caso de molestias no claras.

Comparación de respuesta terapéutica: algunos pacientes muestran remisiones muy prolongadas, otros no responden primariamente. La evaluación de la respuesta se realiza según criterios iRECIST. Es posible una pseudoprogresión con un tumor aparentemente creciente inicialmente y respuesta posterior, pero es rara.

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Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA, Keytruda (Pembrolizumab) EPAR
• Gelbe Liste, Perfil de principio activo Pembrolizumab
• BfArM, Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Dispositivos Médicos
• AWMF, Guías oncológicas
• ESMO, Sociedad Europea de Oncología Médica