Paclitaxel: Eficacia en la Oncología

Paclitaxel (nombres comerciales Taxol, Abraxane en forma nanoparticulada unida a albúmina, así como numerosos genéricos) es un citostático taxano que se obtuvo originalmente de la corteza del tejo del Pacífico (Taxus brevifolia). Hoy en día se produce semisintéticamente a partir de precursores de otras especies de Taxus. Aprobado desde 1992 en Estados Unidos y desde 1993 en Europa, Paclitaxel se ha convertido en una de las sustancias más importantes de la oncología moderna, especialmente en cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de páncreas.

Paclitaxel tiene un perfil de seguridad y aplicación exigente. Las reacciones de hipersensibilidad, la neuropatía periférica y la supresión de la médula ósea son efectos secundarios frecuentes que requieren un cuidadoso seguimiento. La formulación unida a albúmina Abraxane reduce el riesgo de reacciones de hipersensibilidad, ya que se omite el agente solubilizante Cremophor EL de la formulación clásica. Ambas formulaciones tienen cada una sus propias ventajas y se utilizan según la indicación y el perfil del paciente.

Mecanismo de acción

Paclitaxel se une a la subunidad beta de la tubulina y estabiliza los microtúbulos en forma polimerizada. A diferencia de otros inhibidores de microtúbulos como la vincristina (despolimeriza), paclitaxel evita la degradación de los microtúbulos durante la mitosis. Las células tumorales no pueden dividirse más porque el aparato del huso mitótico está bloqueado. El resultado es el arresto del ciclo celular en la fase M y la muerte celular programada (apoptosis).

Esta estabilización de los microtúbulos no solo conduce a efectos antitumorales en células proliferativas, sino también a efectos secundarios en tejidos normales con alto recambio celular y en nervios que dependen del transporte intacto de microtúbulos. Esto explica la neuropatía periférica típica que puede ser particularmente pronunciada con paclitaxel.

Farmacocinéticamente, paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado a través de CYP2C8 y CYP3A4. La unión a proteínas plasmáticas es alta (más del 90 por ciento). La vida media es de 13 a 52 horas, dependiendo de la dosis y la duración de la infusión. La forma unida a albúmina (Abraxane) tiene una farmacocinética diferente con mejor penetración en el tejido tumoral, porque la albúmina como molécula portadora se concentra en los tumores.

Indicaciones

• Cáncer de mama en situación adyuvante y metastásica, a menudo en combinación con antraciclina o trastuzumab
• Cáncer de ovario en quimioterapia combinada de primera línea con carboplatino
• Cáncer de pulmón no microcítico, en combinación con carboplatino o cisplatino
• Sarcoma de Kaposi en pacientes VIH positivos
• Cáncer de páncreas como nab paclitaxel (Abraxane) en combinación con gemcitabina
• Cáncer gástrico en líneas paliativas como nab paclitaxel
• Cáncer de cabeza, cuello y esófago en esquemas específicos
• Adyuvante en terapia con stent liberador de fármacos, localmente en arterias coronarias para prevenir la reestenosis (área especial)

Paclitaxel no está indicado para tumores hematológicos como terapia de primera línea. En metástasis hepáticas e insuficiencia hepática grave, su uso está contraindicado o requiere una reducción significativa de la dosis.

Dosificación y administración

Paclitaxel clásico (con Cremophor EL): 175 mg por metro cuadrado intravenoso como infusión de tres horas cada tres semanas, o 80 mg por metro cuadrado semanalmente. Una premedicación con dexametasona, antihistamínico H1 y antagonista H2 es obligatoria para reducir las reacciones de hipersensibilidad.

Paclitaxel unido a albúmina (Abraxane): 260 mg por metro cuadrado cada tres semanas o 100 a 125 mg por metro cuadrado semanalmente, sin premedicación clásica, porque no contiene Cremophor.

Cáncer de páncreas (nab paclitaxel más gemcitabina): 125 mg por metro cuadrado Abraxane más 1000 mg por metro cuadrado gemcitabina en los días 1, 8, 15 cada 28 días.

Pediátrico: Uso en centros oncológicos pediátricos especializados para indicaciones raras.

Administración: exclusivamente intravenoso a través de acceso venoso central o acceso periférico seguro. Paclitaxel clásico debido a Cremophor en recipientes de poliolefina o vidrio, con filtro especial in line (0,22 micrómetros). Abraxane no requiere materiales especiales.

Insuficiencia renal: generalmente sin ajuste de dosis. Insuficiencia hepática: en caso de afección moderada a grave, reducción significativa de la dosis o cambio de terapia, porque paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado.

Duración del tratamiento: según la indicación y línea, a menudo 4 a 6 ciclos, a veces más prolongado en terapia de mantenimiento.

Efectos secundarios

Muy frecuentes: Supresión de la médula ósea con neutropenia, trombocitopenia y anemia, alopecia, neuropatía sensorial periférica con hormigueo, entumecimiento y dolor en manos y pies, fatiga, náuseas, vómitos, mucositis.

Frecuentes: Artralgias y mialias (especialmente 24 a 72 horas después de la infusión), diarrea, erupción cutánea, aumento de transaminasas hepáticas, bradicardia sinusal.

Reacciones de hipersensibilidad: en paclitaxel clásico en 2 a 4 por ciento a pesar de la premedicación, con enrojecimiento de la piel, dificultad para respirar, broncoespasmo, hipotensión. Cremophor EL es el principal causante. En Abraxane mucho más rara.

Neuropatía periférica: efecto secundario acumulativo dependiente de la dosis. Los síntomas van desde hormigueo leve hasta neuropatía dolorosa con pérdida de función. Se requiere reducción de dosis o pausa terapéutica en caso de neuropatía pronunciada. La recuperación completa puede tardar meses o ser incompleta.

Rara pero relevante: Trastornos de la conducción cardíaca, fibrilación auricular, taquicardias ventriculares, neumonitis, síndrome de Stevens Johnson, malignidades secundarias con uso prolongado.

Interacciones

• Inhibidores de CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, ritonavir, eritromicina, claritromicina, posaconazol): niveles elevados de paclitaxel y mayor toxicidad.
• Inductores de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hipérico, efavirenz): niveles reducidos con fracaso terapéutico.
• Inhibidores de CYP2C8 (gemfibrozilo, trimetoprim): niveles elevados de paclitaxel.
• Cisplatino y carboplatino: en combinación infundir primero paclitaxel, porque la secuencia de carboplatino puede aumentar la supresión de la médula ósea.
• Doxorrubicina: paclitaxel debe administrarse después de doxorrubicina, porque de lo contrario paclitaxel reduce el aclaramiento de doxorrubicina y aumenta el efecto cardiotóxico.
• Vacunas de virus vivo: contraindicadas debido a la supresión de la médula ósea.
• AINE y anticoagulantes: riesgo aumentado de hemorragia en caso de trombocitopenia.

Notas especiales

Embarazo: Paclitaxel es teratógeno y está contraindicado en el embarazo, excepto en indicaciones que amenazan la vida. Las mujeres en edad reproductiva necesitan anticoncepción confiable durante la terapia y varios meses después. Los hombres que desean tener hijos deben considerar la congelación de esperma. Lactancia: No se permite amamantar durante la terapia.

Niños: Uso en centros oncológicos pediátricos especializados para indicaciones raras.

Pacientes de edad avanzada: Mayor toxicidad y susceptibilidad a efectos secundarios. Dosis de inicio bajas, monitoreo intensivo.

Antes de iniciar la terapia: Hemograma completo, fórmula leucocitaria diferencial, valores hepáticos y renales, electrocardiograma, estado neurológico basal. Información sobre reacciones de hipersensibilidad, neuropatía, alopecia, mucositis y signos de emergencia.

Premedicación en paclitaxel clásico: 20 mg dexametasona oral o intravenosa 12 y 6 horas antes de la infusión, más antihistamínico H1 y antagonista H2 (famotidina o ranitidina) 30 a 60 minutos antes de la infusión.

Medidas de apoyo: El enfriamiento de manos y pies durante la infusión (guante frío) puede reducir el riesgo de neuropatía. Antieméticos según norma, higiene bucal para profilaxis de mucositis, posiblemente G CSF en caso de neutropenia febril.

Aptitud para conducir: limitada en caso de fatiga, mareos o neuropatía, evaluación individual.

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Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA, Paclitaxel y EPARs de Abraxane
• Gelbe Liste, Perfil de sustancia activa de Paclitaxel
• BfArM, Instituto Federal de Medicamentos y Productos Médicos
• AWMF, Directrices oncológicas
• ESMO, Sociedad Europea de Oncología Médica