Palbociclib
CDK 4 und CDK 6 Inhibitor beim hormonsensitiven Mammakarzinom
Palbociclib ist der erste zugelassene Inhibitor der cyclinabhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK 4/6). Pfizer brachte die Substanz 2016 unter dem Handelsnamen Ibrance in den EU Markt. Die Zulassung gilt für Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Hormonrezeptor positivem HER2 negativem Mammakarzinom, in Kombination mit einem Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol, Exemestan) in der Erstlinie oder mit Fulvestrant in der späteren Therapie. Ähnliche CDK 4/6 Inhibitoren sind Ribociclib (Kisqali) und Abemaciclib (Verzenios), die teils identische, teils abweichende Einsatzgebiete besitzen.
Die Zulassungsstudien PALOMA 1, 2 und 3 zeigten unter Palbociclib eine Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu endokriner Monotherapie. Die Substanz hat die Erstlinienbehandlung des metastasierten hormonsensitiven Mammakarzinoms nachhaltig verändert. Während der klinische Nutzen erheblich ist, erfordert die Therapie ein engmaschiges Management von Neutropenie und anderen hämatologischen Nebenwirkungen.
Wirkmechanismus
Der Zellzyklus wird durch eine Abfolge von Kinasen reguliert. CDK 4 und CDK 6 bilden mit Cyclin D Komplexe, die das Retinoblastom Protein (Rb) phosphorylieren. Phosphoryliertes Rb gibt den Transkriptionsfaktor E2F frei, der den Übergang von der G1 zur S Phase einleitet. Dieser Schritt ist entscheidend für die DNA Replikation und die Zellteilung. Hormonrezeptor positive Mammakarzinomzellen sind besonders abhängig von der CDK 4/6 Aktivität.
Palbociclib bindet selektiv und hochaffin an CDK 4 und CDK 6 in Cyclin D Komplexen und blockiert deren Kinase Aktivität. Die Folge ist eine Arretierung der Tumorzellen in der G1 Phase, die Zellproliferation wird gestoppt. Bei Kombination mit endokriner Therapie (Aromatasehemmer, Fulvestrant) wird die Signalkaskade auf zwei Ebenen unterbrochen: hormonelle Stimulation auf Rezeptorebene und Zellzyklus Blockade intrazellulär. Das erklärt die synergistische Wirkung.
Nach oraler Einnahme wird Palbociclib rasch resorbiert, maximale Plasmaspiegel nach 6 bis 12 Stunden. Die Halbwertszeit beträgt etwa 29 Stunden, was die einmal tägliche Dosierung ermöglicht. Die Metabolisierung erfolgt überwiegend hepatisch durch CYP3A4 und SULT2A1, die Elimination über Galle und Fäzes.
Anwendungsgebiete
- Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HR+ HER2 Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen und Männern in Kombination mit einem Aromatasehemmer
- Kombination mit Fulvestrant bei Patientinnen und Patienten mit Progression nach vorheriger endokriner Therapie
- Prämenopausale Patientinnen in Kombination mit Ovar Suppression (GnRH Analogon wie Leuprorelin oder Goserelin) plus Aromatasehemmer oder Fulvestrant
Ribociclib ist zusätzlich für den Einsatz bei jüngeren, prämenopausalen Patientinnen zugelassen. Abemaciclib hat eine Zulassung zusätzlich in der adjuvanten Therapie des frühen Hochrisiko Mammakarzinoms. Die Wahl des spezifischen CDK 4/6 Inhibitors richtet sich nach Indikation, Nebenwirkungsprofil und individueller Verträglichkeit.
Dosierung und Anwendung
Standarddosis: 125 mg einmal täglich oral an Tag 1 bis 21, gefolgt von 7 Tagen Pause. Jeder Zyklus dauert 28 Tage. Die Einnahme erfolgt zu den gleichen Tageszeiten mit einer Mahlzeit, um die Resorption zu optimieren. Kapseln unzerkaut mit Flüssigkeit schlucken. Tabletten sind auch in einer filmbeschichteten Form verfügbar, die ohne Mahlzeit eingenommen werden kann.
Die Kombination mit dem endokrinen Partner (Letrozol, Anastrozol, Exemestan, Fulvestrant) erfolgt nach jeweiligen Vorgaben. Die Therapie wird fortgesetzt bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu unverträglichen Nebenwirkungen. Dosisanpassungen auf 100 mg oder 75 mg sind bei hämatologischer Toxizität üblich und gut untersucht.
Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassung bei leichter bis moderater Einschränkung, bei schwerer Einschränkung ohne Dialyse keine Anpassung erforderlich aufgrund geringer renaler Elimination. Leberinsuffizienz: bei leichter Einschränkung keine Anpassung, bei moderater 100 mg, bei schwerer Einschränkung 75 mg. Ältere Patientinnen: keine pflichtmäßige Anpassung.
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Neutropenie (hauptsächlich Grad 3 und 4, bis zu 66 Prozent der Patientinnen), Fatigue, Übelkeit, Stomatitis, Alopezie, Anämie, Infektionen, Leukopenie, Diarrhoe, verminderter Appetit, Hautausschlag.
Häufig: Erhöhung der Leberenzyme, Thrombozytopenie, Geschmacksveränderungen, Fieber, Lymphopenie, Nagelveränderungen, trockene Haut.
Gelegentlich bis selten, aber wichtig: Febrile Neutropenie mit Infektion, venöse Thromboembolie, interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis, QT Verlängerung (geringer als bei Ribociclib), schwere Hautreaktionen.
Neutropenie Management: die Neutropenie unter Palbociclib ist meist reversibel und tritt in den ersten Zyklen auf. Anders als bei Chemotherapie bedingter Neutropenie ist das Infektrisiko bei gleich niedrigen Neutrophilen unter CDK 4/6 Inhibitoren geringer. Dosisanpassungen und Verschiebung des Zyklusbeginns bei Neutrophilen unter 1,0 × 10⁹ pro Liter sind Standard. G CSF Substitution ist selten nötig.
Wechselwirkungen
- Starke CYP3A4 Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Grapefruitsaft): deutliche Erhöhung der Palbociclib Plasmaspiegel, Kombination möglichst meiden oder Dosisreduktion auf 75 mg
- Starke CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): deutliche Reduktion der Plasmaspiegel, Kombination nicht empfehlenswert
- Moderate CYP3A4 Modulatoren: Vorsicht, klinische Relevanz variabel
- Sensible CYP3A Substrate (Midazolam, Fentanyl, Sirolimus, Tacrolimus): Palbociclib hemmt CYP3A selbst, Plasmaspiegel dieser Substrate können steigen
- Lebendimpfstoffe: während Therapie meiden, Immunantwort kann abgeschwächt sein
- Protonenpumpenhemmer: reduzieren Palbociclib Exposition bei Nüchterngabe, Einnahme zur Mahlzeit eliminiert den Effekt
Besondere Hinweise
Monitoring: Blutbild mit Differentialblutbild vor Therapiebeginn, am Tag 14 des ersten und zweiten Zyklus, dann am Beginn jedes Folgezyklus. Leberwerte alle 2 Wochen in den ersten zwei Zyklen, dann zyklusbezogen. Bei fortschreitender hepatischer Toxizität Dosisanpassung oder Pausieren. Bei Pneumonitis Verdacht CT Thorax und Lungenfunktion, Therapieabbruch bei klinisch relevanter Lungenreaktion.
Schwangerschaft: Palbociclib ist kontraindiziert, teratogen in präklinischen Studien. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine effektive Kontrazeption anwenden und diese bis mindestens 3 Wochen nach Therapieende fortsetzen. Bei männlichen Patienten Kontrazeption in der Partnerschaft empfohlen. Stillzeit: nicht empfohlen, Übergang in die Muttermilch nicht quantifiziert.
Kinderwunsch: Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten vor Therapiebeginn über Fertilitätsprotektive Maßnahmen wie Kryokonservierung von Eizellen informiert werden. Bei Prämenopause Ovar Suppression nötig, was die Fertilität temporär aufhebt.
Infektzeichen: Patienten sollen über Fieber, schwere Atemnot, Husten und andere Infektzeichen sofort den behandelnden Arzt informieren. Die Kombination aus Neutropenie und endokriner Therapie erfordert Aufmerksamkeit, besonders in den ersten drei Zyklen.
Therapieziel: Palbociclib verlängert das progressionsfreie Überleben signifikant, die Wirkung auf das Gesamtüberleben ist je nach Studie variabel. Patienten und Behandler sollten die realistischen Therapieziele und die Belastung durch Nebenwirkungen gemeinsam abwägen.
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Häufig gestellte Fragen
Warum die Pause nach 21 Tagen?
Die siebentägige Pause nach 21 Tagen Einnahme ermöglicht die Regeneration des Knochenmarks, insbesondere der neutrophilen Granulozyten. Die Neutropenie ist die häufigste dosislimitierende Nebenwirkung, die Pause ist essentiell für die Therapiefortsetzung über viele Zyklen. Das 3 wöchige Einnahme zu 1 wöchiger Pause Schema hat sich in klinischen Studien als optimal erwiesen.
Ist die Neutropenie gefährlich?
Die Neutropenie unter Palbociclib unterscheidet sich in ihrem Risikoprofil von chemotherapieinduzierten Neutropenien. Das Infektionsrisiko ist bei gleich niedrigen Neutrophilen deutlich geringer. Dennoch sind regelmäßige Blutbildkontrollen und bei Neutrophilen unter 1,0 × 10⁹ pro Liter Dosisanpassungen oder Zyklusverschiebungen Standard. Fieber sollte unverzüglich ärztlich abgeklärt werden.
Palbociclib, Ribociclib oder Abemaciclib?
Alle drei sind wirksame CDK 4/6 Inhibitoren. Die Wirksamkeit ist ähnlich, das Nebenwirkungsprofil unterscheidet sich: Palbociclib und Ribociclib mit ausgeprägter Neutropenie, Abemaciclib mit mehr gastrointestinalen Beschwerden und weniger Neutropenie, jedoch mehr venösen Thromboembolien. Ribociclib hat zusätzlich ein QT Verlängerungsrisiko, Abemaciclib die Zulassung in der adjuvanten Therapie. Die Wahl erfolgt individuell.
Darf ich Grapefruitsaft trinken?
Nein. Grapefruitsaft ist ein starker Hemmstoff von CYP3A4, dem Hauptabbauweg von Palbociclib. Durch gleichzeitigen Konsum steigen die Plasmaspiegel signifikant, was Nebenwirkungen verstärkt. Während der Therapie auf Grapefruit vollständig verzichten. Auch Bitterorangen können ähnliche Effekte haben.
Quellen
- EMA, Ibrance (Palbociclib) EPAR
- AWMF, S3 Leitlinie Mammakarzinom
- Gelbe Liste, Palbociclib Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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