Pemetrexed: antifolato citostático multidiana

Pemetrexed (nombres comerciales Alimta, genéricos) es un antifolato moderno con acción multidiana. A diferencia del clásico metotrexato, que bloquea principalmente la dihidrofolato reductasa, pemetrexed inhibe varias enzimas clave de la síntesis nucleotídica dependiente de folato. Introducido en 2004, es estándar en el tratamiento sistémico del cáncer de pulmón no microcítico (no escamoso) y del mesotelioma pleural maligno.

Una característica del pemetrexed es la pre y co terapia obligatoria con ácido fólico y vitamina B12, que mejora notablemente el perfil de toxicidad y asegura la tolerabilidad.

Mecanismo de acción

Pemetrexed es un análogo pirrolopirimidínico que entra en la célula vía el transportador de folatos reducidos y FRalfa. Allí es poliglutamado por la folilpoliglutamato sintetasa, lo que aumenta la retención intracelular y prolonga el efecto. El pemetrexed poliglutamado inhibe varias enzimas:

• Timidilato sintasa (diana principal): bloquea la síntesis de ADN
• Dihidrofolato reductasa: similar a metotrexato
• Glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT): inhibe la síntesis de purinas

De ello resulta una inhibición integral de la síntesis nucleotídica con detención de la división y apoptosis sobre todo en células tumorales de división rápida. La pre terapia con ácido fólico y vitamina B12 reduce la toxicidad sobre células normales sin comprometer el efecto antitumoral.

Indicaciones

• CPNM no escamoso: primera línea con cisplatino o carboplatino y pembrolizumab; mantenimiento en monoterapia o con pembrolizumab
• Mesotelioma pleural maligno (MPM): primera línea con cisplatino
• Fuera de indicación: algunos estudios en otros tumores sólidos

Pemetrexed no es eficaz en carcinomas escamosos de pulmón por la elevada expresión de timidilato sintasa.

Posología y administración

Dosis estándar: 500 mg por m² de superficie corporal IV en infusión de 10 minutos el día 1 de cada ciclo de 21 días.

Pre y co terapia:

• Ácido fólico: 350 a 1.000 µg al día oral, comenzando 7 días antes de la primera dosis y de forma continua hasta 21 días tras la última
• Vitamina B12: 1.000 µg intramuscular, 1 a 3 semanas antes de la primera dosis y cada 9 semanas
• Dexametasona: 4 mg dos veces al día el día previo, el de la infusión y el siguiente (profilaxis del exantema)

Se administra en centros oncológicos con experiencia. Control estrecho de hemograma y laboratorio antes de cada ciclo.

Efectos adversos

Muy frecuentes: fatiga, anemia, neutropenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos, mucositis, diarrea, estreñimiento, anorexia, exantema.

Frecuentes: elevación de transaminasas, aumento de creatinina, neumonitis, conjuntivitis, alteraciones del gusto, lagrimeo.

Poco frecuentes: síndrome de lisis tumoral, síndrome de Stevens Johnson, hepatitis grave, insuficiencia renal aguda, neumonitis grave hasta insuficiencia respiratoria.

Raros: penfigoide ampolloso, hemiparesia, colitis isquémica.

Puntos clave:

• La sustitución constante con ácido fólico y B12 reduce notablemente la hematotoxicidad y la mucositis
• Con AINE concomitantes, control renal estrecho, ya que pueden reducir el aclaramiento de pemetrexed
• Cumplir la profilaxis con corticoides para el exantema
• Disnea o tos súbita: pensar en neumonitis

Interacciones

• AINE (ibuprofeno, diclofenaco etc.): reducción del aclaramiento, mayor toxicidad, sobre todo en insuficiencia renal; con dosis estándar 500 mg/m², pausar AINE 2 días antes y después
• Probenecid: aclaramiento reducido
• Vacunas vivas: contraindicadas durante y varios meses tras la terapia
• Otros mielotóxicos: toxicidad aditiva
• Radioterapia: precaución en combinaciones próximas por radiosensibilización

Consideraciones especiales

Embarazo: contraindicado, marcadamente teratógeno. Anticoncepción fiable durante y al menos 6 meses tras el tratamiento para ambos sexos.

Lactancia: contraindicada.

Insuficiencia renal: no recomendado con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min.

Hepatopatía: uso posible en moderada, precaución en grave.

Comunicación con el paciente: el pemetrexed es de los citostáticos mejor tolerados. La toma constante de ácido fólico y B12 y la profilaxis con corticoides aseguran la tolerancia. Información sobre fatiga, mucositis, exantema e importancia de notificar disnea o fiebre.

Sustancias relacionadas

• Metotrexato, antifolato clásico
• Ácido folínico, forma activada del ácido fólico
• Etopósido, inhibidor de topoisomerasa 2
• Sotorasib, inhibidor de KRAS G12C en CPNM
• Aflibercept, trampa de VEGF en oncología

Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA Alimta (pemetrexed) EPAR
• BfArM Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios
• Guía AWMF S3 cáncer de pulmón y MPM
• Gelbe Liste monografía pemetrexed