Palbociclib
用于激素敏感型乳腺癌的 CDK 4 与 CDK 6 抑制剂
Palbociclib 是首个获批的细胞周期蛋白依赖性激酶 4 与 6（CDK 4/6）抑制剂。辉瑞公司于 2016 年以商品名 Ibrance 在欧盟上市。适应证为激素受体阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌女性患者，一线治疗与芳香化酶抑制剂（Anastrozol、Letrozol、Exemestan）联合，后线治疗与 Fulvestrant 联合。类似的 CDK 4/6 抑制剂还有 Ribociclib（Kisqali）与 Abemaciclib（Verzenios），适应证部分相同、部分不同。
注册研究 PALOMA 1、2 与 3 显示，相比内分泌单药治疗，Palbociclib 将无进展生存期加倍。该药持续改变了转移性激素敏感型乳腺癌的一线治疗格局。其临床获益显著，但需要对中性粒细胞减少及其他血液学不良反应进行严密管理。
作用机制
细胞周期由一系列激酶调控。CDK 4 与 CDK 6 与细胞周期蛋白 D 形成复合体，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）。磷酸化后的 Rb 释放转录因子 E2F，从而启动 G1 期向 S 期的过渡。这一步骤是 DNA 复制与细胞分裂的关键。激素受体阳性乳腺癌细胞尤其依赖 CDK 4/6 活性。
Palbociclib 选择性、高亲和力地结合 Cyclin D 复合体中的 CDK 4 与 CDK 6，阻断其激酶活性。结果是肿瘤细胞停滞于 G1 期，细胞增殖被抑制。与内分泌治疗（芳香化酶抑制剂、Fulvestrant）联合时，信号级联在两个层面被阻断：受体层面的激素刺激与细胞内的细胞周期阻滞，从而产生协同作用。
口服后 Palbociclib 吸收迅速，6 至 12 小时达峰浓度。半衰期约 29 小时，可每日一次给药。主要经肝脏由 CYP3A4 与 SULT2A1 代谢，通过胆汁与粪便排泄。
适应证
- HR+ HER2− 乳腺癌局部晚期或转移性的一线治疗：绝经后女性及男性患者与芳香化酶抑制剂联合
- 与 Fulvestrant 联合用于既往内分泌治疗后进展的女性与男性患者
- 绝经前患者：与卵巢抑制（GnRH 类似物如 Leuprorelin 或 Goserelin）联合芳香化酶抑制剂或 Fulvestrant
Ribociclib 另外获批用于较年轻的绝经前患者。Abemaciclib 还获批用于早期高危乳腺癌的辅助治疗。具体 CDK 4/6 抑制剂的选择取决于适应证、不良反应特征与个体耐受性。
剂量与服用
标准剂量：每日一次口服 125 毫克，连服 21 天后停药 7 天。每周期 28 天。每日同一时间随餐服用以优化吸收。胶囊需不咀嚼、以液体吞服。另有无需随餐服用的薄膜衣片剂型。
内分泌联合药物（Letrozol、Anastrozol、Exemestan、Fulvestrant）按各自规定使用。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。因血液学毒性而将剂量调整至 100 毫克或 75 毫克的做法较常见且已充分研究。
肾功能不全：轻中度损害无需调整；由于肾排泄比例低，无透析的重度损害也无需调整。肝功能不全：轻度无需调整，中度调整为 100 毫克，重度调整为 75 毫克。老年患者：无强制性调整。
不良反应
非常常见：中性粒细胞减少（主要为 3 级与 4 级，发生率高达 66%）、疲乏、恶心、口腔炎、脱发、贫血、感染、白细胞减少、腹泻、食欲减退、皮疹。
常见：肝酶升高、血小板减少、味觉改变、发热、淋巴细胞减少、指甲改变、皮肤干燥。
偶见至罕见但重要：发热性中性粒细胞减少合并感染、静脉血栓栓塞、间质性肺病与肺炎、QT 间期延长（少于 Ribociclib）、严重皮肤反应。
中性粒细胞减少管理：Palbociclib 所致的中性粒细胞减少多为可逆，常见于最初几个疗程。与化疗所致不同，在相同中性粒细胞水平下，CDK 4/6 抑制剂的感染风险较低。中性粒细胞低于 1.0 × 10⁹/L 时的剂量调整与疗程延后是标准处理。很少需要 G CSF 支持。
相互作用
- 强效 CYP3A4 抑制剂（Ketoconazol、Itraconazol、Clarithromycin、Ritonavir、葡萄柚汁）：Palbociclib 血药浓度显著升高，应尽量避免或减量至 75 毫克
- 强效 CYP3A4 诱导剂（Rifampicin、Carbamazepin、Phenytoin、圣约翰草）：血浆浓度明显下降，不推荐联用
- 中等强度 CYP3A4 调节剂：需谨慎，临床相关性可变
- 敏感 CYP3A 底物（Midazolam、Fentanyl、Sirolimus、Tacrolimus）：Palbociclib 自身抑制 CYP3A，这些底物血药浓度可能升高
- 活疫苗：治疗期间避免接种，免疫应答可能减弱
- 质子泵抑制剂：空腹服用时可降低 Palbociclib 暴露量，随餐服用可消除该影响
特别提示
监测：治疗前及第一、二疗程第 14 日查血常规与分类，其后每个疗程开始时复查。前两个疗程每 2 周查肝功能，之后按疗程查。出现进展性肝毒性时需调整剂量或暂停治疗。疑似肺炎时行胸部 CT 与肺功能检查；临床相关肺反应需终止治疗。
妊娠：Palbociclib 禁用，临床前研究显示致畸。育龄女性须采取有效避孕并持续至治疗结束后至少 3 周。男性患者的伴侣亦建议避孕。哺乳：不建议；母乳转运未定量研究。
生育意愿：育龄女性应在治疗前获得保存卵子等生育力保护措施的咨询。绝经前需卵巢抑制，将暂时消除生育力。
感染征象：患者如出现发热、严重呼吸困难、咳嗽或其他感染征象，应立即告知主治医生。中性粒细胞减少与内分泌治疗的联合尤其在前三个疗程需加以关注。
治疗目标：Palbociclib 显著延长无进展生存期，对总生存期的影响因研究而异。患者与医生应共同权衡切合实际的治疗目标与不良反应带来的负担。
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常见问题
为什么 21 天后要停药？
连服 21 天后停药 7 天可让骨髓，尤其是中性粒细胞恢复。中性粒细胞减少是最常见的剂量限制性不良反应，休息期对于多疗程持续治疗至关重要。3 周服药、1 周停药的方案在临床研究中证明是最佳方案。
中性粒细胞减少危险吗？
Palbociclib 所致的中性粒细胞减少在风险特征上不同于化疗所致。在相同中性粒细胞水平下，感染风险明显更低。但仍需定期查血常规；中性粒细胞低于 1.0 × 10⁹/L 时的剂量调整或疗程推迟为标准处理。出现发热应立即就医评估。
Palbociclib、Ribociclib 还是 Abemaciclib？
三者均为有效的 CDK 4/6 抑制剂，疗效相近，不良反应特征有所不同：Palbociclib 与 Ribociclib 中性粒细胞减少突出；Abemaciclib 胃肠道不良反应较多、中性粒细胞减少较少，但静脉血栓栓塞更多。Ribociclib 还有 QT 延长风险，Abemaciclib 另获批用于辅助治疗。具体选择需个体化决定。
可以喝葡萄柚汁吗？
不可以。葡萄柚汁是 CYP3A4 的强效抑制剂，而 CYP3A4 是 Palbociclib 的主要代谢途径。同服会显著升高血浆浓度并加重不良反应。治疗期间应完全避免葡萄柚，苦橙也可能有类似作用。
参考来源
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