Palbociclib

Inhibiteur de CDK 4 et CDK 6 dans le cancer du sein hormonosensible

Le palbociclib est le premier inhibiteur autorisé des kinases cyclines dépendantes 4 et 6 (CDK 4/6). Pfizer a commercialisé la substance en 2016 sur le marché européen sous le nom commercial Ibrance. L'autorisation vise les femmes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique hormonorécepteur positif et HER2 négatif, en association avec un inhibiteur de l'aromatase (anastrozole, létrozole, exémestane) en première ligne ou avec le fulvestrant en phase ultérieure. Des inhibiteurs CDK 4/6 similaires sont le ribociclib (Kisqali) et l'abémaciclib (Verzenios), avec des indications en partie identiques et en partie distinctes.

Les études d'enregistrement PALOMA 1, 2 et 3 ont montré sous palbociclib un doublement de la survie sans progression par rapport à l'endocrinothérapie seule. La substance a durablement modifié la prise en charge de première ligne du cancer du sein métastatique hormonosensible. Si le bénéfice clinique est considérable, le traitement requiert une gestion étroite de la neutropénie et d'autres effets indésirables hématologiques.

Mécanisme d'action

Le cycle cellulaire est régulé par une succession de kinases. CDK 4 et CDK 6 forment des complexes avec la cycline D qui phosphorylent la protéine du rétinoblastome (Rb). La forme phosphorylée de Rb libère le facteur de transcription E2F, qui déclenche le passage de la phase G1 à la phase S. Cette étape est déterminante pour la réplication de l'ADN et la division cellulaire. Les cellules de cancer du sein hormonorécepteur positives sont particulièrement dépendantes de l'activité CDK 4/6.

Le palbociclib se lie de façon sélective et à haute affinité à CDK 4 et CDK 6 dans les complexes cycline D et bloque leur activité kinase. Il en résulte un blocage des cellules tumorales en phase G1 et un arrêt de la prolifération cellulaire. En association avec l'endocrinothérapie (inhibiteur de l'aromatase, fulvestrant), la cascade de signalisation est interrompue à deux niveaux : la stimulation hormonale au niveau du récepteur et le blocage intracellulaire du cycle cellulaire. Cela explique l'effet synergique.

Après prise orale, le palbociclib est rapidement résorbé, avec un pic plasmatique à 6 à 12 heures. La demi vie est d'environ 29 heures, ce qui permet une prise unique quotidienne. Le métabolisme est essentiellement hépatique via le CYP3A4 et la SULT2A1, l'élimination se fait par la bile et les fèces.

Indications

• Traitement de première ligne du cancer du sein HR+ HER2 localement avancé ou métastatique chez les femmes ménopausées et chez les hommes, en association avec un inhibiteur de l'aromatase
• Association avec le fulvestrant chez les patientes et patients en progression après une endocrinothérapie antérieure
• Patientes non ménopausées en association avec une suppression ovarienne (analogue de la GnRH comme la leuproréline ou la goséréline) plus inhibiteur de l'aromatase ou fulvestrant

Le ribociclib dispose en outre d'une autorisation chez les patientes plus jeunes, non ménopausées. L'abémaciclib a de plus une autorisation dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce à haut risque. Le choix de l'inhibiteur CDK 4/6 dépend de l'indication, du profil d'effets indésirables et de la tolérance individuelle.

Posologie et administration

Dose standard : 125 mg une fois par jour par voie orale de J1 à J21, suivis de 7 jours de pause. Chaque cycle dure 28 jours. La prise se fait aux mêmes horaires avec un repas pour optimiser la résorption. Les capsules sont avalées entières avec du liquide. Les comprimés sont aussi disponibles sous forme pelliculée, qui peut être prise sans repas.

L'association au partenaire endocrinien (létrozole, anastrozole, exémestane, fulvestrant) suit les modalités de chacun. Le traitement est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'effets indésirables intolérables. Des adaptations posologiques à 100 mg ou 75 mg sont courantes en cas de toxicité hématologique et bien documentées.

Insuffisance rénale : pas d'ajustement en cas d'atteinte légère à modérée, pas d'ajustement nécessaire en cas d'atteinte sévère sans dialyse en raison d'une faible élimination rénale. Insuffisance hépatique : pas d'ajustement en cas d'atteinte légère, 100 mg en cas d'atteinte modérée, 75 mg en cas d'atteinte sévère. Patientes âgées : pas d'ajustement obligatoire.

Effets indésirables

Très fréquents : neutropénie (principalement grade 3 et 4, jusqu'à 66 pour cent des patientes), fatigue, nausées, stomatite, alopécie, anémie, infections, leucopénie, diarrhée, baisse de l'appétit, éruption cutanée.

Fréquents : élévation des enzymes hépatiques, thrombopénie, modifications du goût, fièvre, lymphopénie, altérations unguéales, sécheresse cutanée.

Peu fréquents à rares, mais importants : neutropénie fébrile avec infection, thromboembolie veineuse, pneumopathie interstitielle diffuse et pneumonite, allongement du QT (plus faible qu'avec le ribociclib), réactions cutanées graves.

Prise en charge de la neutropénie : la neutropénie sous palbociclib est en général réversible et survient lors des premiers cycles. Contrairement à la neutropénie induite par la chimiothérapie, le risque infectieux pour des polynucléaires aussi bas est moindre sous inhibiteurs de CDK 4/6. Des adaptations de dose et un décalage du début de cycle lorsque les polynucléaires sont inférieurs à 1,0 × 10⁹ par litre sont la règle. Le recours au G CSF est rarement nécessaire.

Interactions

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, jus de pamplemousse) : forte augmentation des taux plasmatiques de palbociclib, éviter l'association ou réduire la dose à 75 mg
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : diminution marquée des taux plasmatiques, association non recommandée
• Modulateurs modérés du CYP3A4 : prudence, pertinence clinique variable
• Substrats sensibles du CYP3A (midazolam, fentanyl, sirolimus, tacrolimus) : le palbociclib inhibe lui même le CYP3A, les taux plasmatiques de ces substrats peuvent augmenter
• Vaccins vivants : à éviter pendant le traitement, réponse immunitaire possiblement diminuée
• Inhibiteurs de la pompe à protons : diminuent l'exposition au palbociclib en prise à jeun, la prise avec un repas élimine cet effet

Précautions particulières

Surveillance : numération sanguine avec formule avant l'instauration, au jour 14 du premier et du deuxième cycle, puis au début de chaque cycle suivant. Bilan hépatique toutes les 2 semaines pendant les deux premiers cycles, puis à chaque cycle. En cas de toxicité hépatique évolutive, adaptation de dose ou pause. En cas de suspicion de pneumonite, TDM thoracique et épreuves fonctionnelles respiratoires, arrêt du traitement en cas d'atteinte pulmonaire cliniquement pertinente.

Grossesse : le palbociclib est contre indiqué, tératogène dans les études précliniques. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et la poursuivre pendant au moins 3 semaines après la fin du traitement. Chez les patients masculins, contraception au sein du couple recommandée. Allaitement : non recommandé, passage dans le lait maternel non quantifié.

Projet d'enfant : les patientes en âge de procréer doivent être informées avant l'instauration du traitement sur les mesures de préservation de la fertilité comme la cryoconservation d'ovocytes. En préménopause, une suppression ovarienne est nécessaire, ce qui lève temporairement la fertilité.

Signes d'infection : les patients doivent informer immédiatement le médecin traitant en cas de fièvre, de dyspnée sévère, de toux et d'autres signes d'infection. L'association d'une neutropénie et d'une endocrinothérapie exige de la vigilance, en particulier durant les trois premiers cycles.

Objectif thérapeutique : le palbociclib prolonge significativement la survie sans progression, l'effet sur la survie globale varie selon les études. Les patients et les soignants doivent évaluer ensemble des objectifs thérapeutiques réalistes et la charge liée aux effets indésirables.

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Questions fréquentes

Sources

• EMA, EPAR Ibrance (palbociclib)
• AWMF, recommandation S3 Cancer du sein
• Gelbe Liste, profil du palbociclib
• BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux