Raloxifène: Effet en tant que modulateur sélectif du récepteur œstrogénique
Le raloxifène (noms commerciaux Evista et génériques) est un modulateur sélectif du récepteur œstrogénique (SERM) utilisé pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose postménopausale et la réduction du risque de carcinome invasif du sein chez les femmes postménopausées présentant un risque élevé. Le raloxifène a un effet spécifique aux tissus : dans l'os et le métabolisme lipidique, il agit de manière agoniste comme un œstrogène, tandis que dans le sein et l'endomètre, il agit de manière antagoniste comme un anti-œstrogène. Cette double action rend le raloxifène intéressant comme option thérapeutique pour les femmes postménopausées qui souhaitent une protection osseuse sans augmenter le risque de tumeurs hormono-dépendantes.
Le raloxifène a été approuvé en 1998 pour le traitement de l'ostéoporose et en 2007 pour la prévention du carcinome du sein. Comparé au traitement hormonal substitutif classique, le raloxifène a l'avantage de ne pas causer de saignements vaginaux ni d'hyperplasie endométriale. Les grandes études MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) et CORE ont montré que le raloxifène réduit significativement le risque de fracture vertébrale et diminue le risque de carcinome du sein. Le traitement est une alternative ou un complément aux bisphosphonates et au dénosumab.
Mécanisme d'action
Le raloxifène est un dérivé du benzothiophène et agit en se liant aux récepteurs œstrogéniques (ERα et ERβ). Contrairement à l'estradiol, le raloxifène provoque différents changements de conformation au récepteur en fonction du tissu et du co-activateur, ce qui entraîne des effets agonistes ou antagonistes. Dans les cellules osseuses, les hépatocytes et le système cardiovasculaire, le raloxifène agit comme un agoniste œstrogénique et médiatise les effets protecteurs similaires aux œstrogènes. Dans les cellules mammaires et l'endomètre, il agit comme un antagoniste œstrogénique et bloque la prolifération cellulaire stimulée par les œstrogènes.
L'effet agoniste sur l'os est médié par la liaison aux ostéoblastes et aux ostéocytes, ce qui réduit l'activité des ostéoclastes et ralentit la résorption osseuse. Il en résulte une augmentation de la densité minérale osseuse principalement au niveau de la colonne vertébrale et une réduction du risque de fracture vertébrale. Dans le métabolisme lipidique, le raloxifène entraîne une diminution du LDL et de la lipoprotéine a, sans affecter significativement le HDL.
Sur le plan pharmacocinétique, le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale, mais subit un effet de premier passage important. La biodisponibilité absolue est d'environ 2 pour cent, car une grande partie est métabolisée dans l'intestin et le foie en glucuronides. La demi-vie d'élimination est d'environ 27,7 heures, de sorte qu'une administration une fois par jour suffit. L'élimination se fait principalement par les fèces, de façon mineure par voie rénale.
Indications
- Traitement de l'ostéoporose postménopausale pour réduire le risque de fractures vertébrales
- Prévention de l'ostéoporose postménopausale chez les femmes présentant un risque élevé de fracture
- Réduction du risque de carcinome du sein chez les femmes postménopausées à risque élevé (autorisé aux États-Unis, indication supplémentaire en Europe)
Le raloxifène n'est pas indiqué pour le traitement des symptômes climatériques tels que les bouffées de chaleur; au contraire, les bouffées de chaleur peuvent apparaître ou s'intensifier sous raloxifène. Non plus pour le traitement primaire d'un carcinome du sein existant; le tamoxifène ou les inhibiteurs de l'aromatase sont établis pour cela.
Posologie et mode d'administration
Femmes postménopausées adultes: 60 mg de raloxifène une fois par jour par voie orale.
Début du traitement: en cas d'indication, au plus tôt après l'apparition de la ménopause.
Durée du traitement: long terme, généralement plusieurs années, réévaluation annuelle de l'indication et des risques.
Administration: à prendre avec de l'eau, indépendamment des repas. De préférence à la même heure de la journée.
Comprimé oublié: prendre dès que possible. Si la prochaine prise est bientôt, sauter la dose oubliée et continuer le rythme normal.
Calcium et vitamine D: en cas d'apport insuffisant, la substitution est recommandée, car le raloxifène développe optimalement son effet seulement avec un apport en calcium et en vitamine D adéquat.
Insuffisance rénale: exercer la prudence en cas d'insuffisance modérée à sévère, déconseillé en cas d'insuffisance rénale sévère. Insuffisance hépatique: contre-indiqué en cas d'insuffisance modérée à sévère.
Important: en cas d'immobilisation prolongée (par exemple après une chirurgie importante, hospitalisation, alitement), interrompre le traitement en raison du risque accru de thrombose.
Effets indésirables
Très fréquent: bouffées de chaleur (surtout en début de traitement), symptômes pseudo-grippaux, crampes aux jambes, œdèmes périphériques.
Fréquent: céphalées, vertiges, troubles gastro-intestinaux, éruption cutanée, modifications de la tension artérielle, fatigue.
Occasionnel: thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, troubles visuels, mastalgie (sensibilité des seins), migraine.
Rare à très rare: thrombose veineuse rétinienne, accident vasculaire cérébral ischémique (surtout chez les femmes ayant un profil de risque cardiovasculaire ou des antécédents pathologiques, étude RUTH), réactions allergiques graves, réactions cutanées incluant le syndrome de Stevens Johnson (très rare).
Risque de thrombose: nettement augmenté (environ 2 à 3 fois), particulièrement pendant les premiers mois du traitement. En cas de profil de risque (obésité, tabagisme, antécédents de thrombose), le raloxifène ne doit pas être utilisé.
Dans l'étude RUTH, un risque légèrement accru d'accidents vasculaires cérébraux mortels a été observé chez les femmes présentant des facteurs de risque cardiovasculaire ou une maladie coronarienne établie, de sorte que l'historique cardiovasculaire doit être pris en compte avant le début du traitement.
Interactions
- Coumarines telles que la phénprocoumone, la warfarine: le raloxifène peut légèrement réduire l'effet anticoagulant. Contrôle de l'INR au début ou à l'arrêt du traitement par raloxifène.
- Cholestyramine: réduit l'absorption du raloxifène, respecter un intervalle minimum de 12 heures pour la prise.
- Autres œstrogènes ou préparations hormonales: déconseillé en raison d'une interaction pharmacodynamique.
- Vaccins vivants: aucune précaution particulière requise.
- Anticonvulsivants: effets théoriques sur l'absorption, généralement pas de pertinence clinique.
- Hormones thyroïdiennes: généralement pas d'interaction pertinente.
Remarques particulières
Grossesse et allaitement: contre-indiqué, car le raloxifène peut avoir des effets embryotoxiques et tératogènes.
Femmes préménopausées: non approuvé et insuffisamment étudié.
Enfants: non approuvé.
Contre-indications: grossesse, allaitement, femmes préménopausées, événements thromboemboliques actifs ou antérieurs (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose veineuse rétinienne), immobilisation prolongée, saignement vaginal non expliqué, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale sévère, carcinome de l'endomètre ou du sein en traitement actif, hypersensibilité connue.
Avant le traitement: antécédents détaillés concernant le risque de thrombose, les antécédents pathologiques cardiovasculaires, l'historique du carcinome du sein, examen gynécologique avec mammographie, mesure de la densité minérale osseuse (DXA), statut du calcium et de la vitamine D, valeurs hépatiques et rénales.
Pendant le traitement: contrôle gynécologique annuel avec mammographie, réévaluation du risque de thrombose, mesure de la densité minérale osseuse tous les 1 à 2 ans, surveillance des symptômes cardiovasculaires.
En cas d'immobilisation prolongée (par exemple chirurgie importante, hospitalisation, voyages de plus de 4 heures): interrompre le traitement 72 heures avant et quelques jours après la phase d'immobilisation, reprendre après la mobilisation.
Mode de vie: alimentation équilibrée avec un apport en calcium suffisant (1000 à 1200 mg par jour) et en vitamine D (800 UI par jour), activité physique régulière, non-tabagisme, consommation d'alcool modérée, prévention des chutes chez les personnes à risque.
Aptitude à la conduite: généralement pas compromise, exercer la prudence en cas de vertiges ou troubles visuels.
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- Tamoxifène, SERM dans le traitement du carcinome du sein
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Questions fréquemment posées
Qu'est-ce qu'un SERM et en quoi le raloxifène diffère-t-il du tamoxifène?
SERM signifie modulateur sélectif du récepteur œstrogénique. Ces substances agissent comme un œstrogène ou un anti-œstrogène selon le tissu. Le raloxifène agit au niveau de l'os de manière agoniste sur le récepteur œstrogénique (protection contre l'ostéoporose) et au niveau du sein de manière antagoniste (réduction du risque de carcinome du sein). Le tamoxifène agit également comme un SERM, mais a une orientation thérapeutique différente avec une application primaire dans le traitement adjuvant du carcinome du sein hormono-sensible. Les deux substances augmentent le risque de thrombose; de plus, le tamoxifène augmente le risque de carcinome de l'endomètre, ce qui n'est pas observé avec le raloxifène.
Le raloxifène protège-t-il de toutes les fractures ou seulement des fractures vertébrales?
L'étude MORE a montré que le raloxifène réduit significativement le risque de fractures vertébrales. Pour les fractures non vertébrales, notamment au col du fémur, l'effet n'était pas statistiquement significatif dans les études. Par conséquent, le raloxifène est considéré avant tout comme un traitement pour les femmes présentant un risque élevé de fractures vertébrales. En cas de très haut risque de fractures à d'autres localisations, les bisphosphonates, le dénosumab ou la tériparatide sont préférés.
Pourquoi ai-je des bouffées de chaleur sous raloxifène?
Le raloxifène agit au niveau du système nerveux central comme un antagoniste œstrogénique et peut ainsi intensifier ou déclencher des troubles climatériques tels que les bouffées de chaleur. Cet effet indésirable survient surtout en début de traitement et diminue souvent au cours de la thérapie. Par conséquent, le raloxifène n'est pas approprié pour les femmes présentant des troubles climatériques importants et cherchant également un soulagement des bouffées de chaleur.
Quel est le risque de thrombose sous raloxifène?
Le risque de thrombose est environ 2 à 3 fois plus élevé sous raloxifène par rapport aux femmes sans traitement. En chiffres absolus, cela correspond chez les femmes postménopausées à une augmentation d'environ 1 thrombose supplémentaire pour 1000 femmes par an. En cas de profil de risque avec obésité, tabagisme, thromboses antérieures ou prédisposition thrombotique familiale, le risque est nettement plus élevé et le raloxifène n'est généralement pas utilisé. En cas de phases d'immobilisation prolongées, mettre le traitement en pause.
Sources
- Gelbe Liste, profil de substance active raloxifène
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux
- Dachverband Osteologie (DVO)
- Directive S3 AWMF sur la prophylaxie, le diagnostic et le traitement de l'ostéoporose
- Agence européenne des médicaments, EPAR Evista
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