Raloxifen: Wirkung als selektiver Östrogenmodulator
Raloxifen (Handelsname Evista und Generika) ist ein selektiver Östrogenrezeptor Modulator (SERM), der zur Prävention und Therapie der postmenopausalen Osteoporose und zur Reduktion des Risikos für invasives Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Risiko eingesetzt wird. Raloxifen hat eine gewebespezifische Wirkung: in Knochen und im Lipidstoffwechsel wirkt es agonistisch wie ein Östrogen, in der Brust und im Endometrium hingegen antagonistisch wie ein Antiöstrogen. Diese duale Wirkung macht Raloxifen zur attraktiven Therapieoption für postmenopausale Frauen, die einen Knochenschutz wünschen, ohne das Risiko hormonabhängiger Tumoren zu erhöhen.
Raloxifen wurde 1998 für die Osteoporose Therapie und 2007 für die Prävention des Mammakarzinoms zugelassen. Im Vergleich zur klassischen Hormonersatztherapie hat Raloxifen den Vorteil, dass es nicht zu vaginalen Blutungen oder zu einer endometrialen Hyperplasie führt. In den großen Studien MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) und CORE wurde gezeigt, dass Raloxifen das Wirbelkörperfrakturrisiko deutlich senkt und das Risiko für Mammakarzinom reduziert. Die Therapie ist eine Alternative oder Ergänzung zu Bisphosphonaten und Denosumab.
Wirkmechanismus
Raloxifen ist ein Benzothiophenderivat und wirkt über die Bindung an Östrogenrezeptoren (ERα und ERβ). Anders als Estradiol löst Raloxifen je nach Gewebe und Co Aktivator unterschiedliche Konformationsänderungen am Rezeptor aus, was zu agonistischen oder antagonistischen Wirkungen führt. In Knochenzellen, Leberzellen und im kardiovaskulären System wirkt Raloxifen östrogenagonistisch und vermittelt die östrogenähnlichen Schutzwirkungen. In Brustdrüsenzellen und im Endometrium wirkt es östrogenantagonistisch und blockiert die östrogenstimulierte Zellproliferation.
Die agonistische Wirkung am Knochen vermittelt sich über Bindung an Osteoblasten und Osteozyten, was die Aktivität der Osteoklasten reduziert und die Knochenresorption verlangsamt. Daraus resultiert eine Erhöhung der Knochendichte vor allem an der Wirbelsäule und eine Reduktion des Wirbelkörperfrakturrisikos. Im Lipidstoffwechsel führt Raloxifen zu einer Senkung von LDL und Lipoprotein a, ohne HDL signifikant zu beeinflussen.
Pharmakokinetisch wird Raloxifen nach oraler Gabe rasch resorbiert, hat jedoch einen ausgeprägten First Pass Effekt. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 2 Prozent, weil ein großer Teil im Darm und in der Leber zu Glucuroniden metabolisiert wird. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 27,7 Stunden, sodass eine einmal tägliche Einnahme ausreicht. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend fäkal, in geringem Maße renal.
Anwendungsgebiete
- Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zur Reduktion des Risikos für Wirbelkörperfrakturen
- Prävention der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko
- Reduktion des Mammakarzinom Risikos bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Risiko (in den USA zugelassen, in Europa als zusätzliche Indikation)
Raloxifen ist nicht indiziert für die Behandlung klimakterischer Symptome wie Hitzewallungen, im Gegenteil können Hitzewallungen unter Raloxifen entstehen oder verstärkt werden. Auch nicht für die primäre Therapie eines bestehenden Mammakarzinoms; Tamoxifen oder Aromatasehemmer sind dafür etabliert.
Dosierung und Anwendung
Erwachsene postmenopausale Frauen: 60 mg Raloxifen einmal täglich oral.
Beginn der Therapie: bei vorhandener Indikation, frühestens nach Eintritt der Menopause.
Anwendungsdauer: langfristig, in der Regel mehrere Jahre, jährliche Reevaluation der Indikation und Risiken.
Verabreichung: mit Wasser einnehmen, unabhängig von Mahlzeiten. Vorzugsweise zur gleichen Tageszeit.
Vergessene Tablette: sobald bemerkt einnehmen. Wenn die nächste Einnahme bald folgt, vergessene Tablette auslassen und normalen Rhythmus fortsetzen.
Calcium und Vitamin D: bei niedriger Zufuhr Substitution empfohlen, weil Raloxifen seine Wirkung nur bei ausreichender Calcium und Vitamin D Versorgung optimal entfaltet.
Niereninsuffizienz: bei mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigung Vorsicht, bei schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen. Leberinsuffizienz: bei mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigung kontraindiziert.
Wichtig: bei längerer Immobilisation (zum Beispiel bei großen Operationen, Krankenhausaufenthalt, bei Bettlägerigkeit) Therapieunterbrechung wegen erhöhten Thromboserisikos.
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (besonders zu Therapiebeginn), grippeähnliche Symptome, Beinkrämpfe, periphere Ödeme.
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, gastrointestinale Beschwerden, Hautausschlag, Blutdruckveränderungen, Müdigkeit.
Gelegentlich: tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, Sehstörungen, Mastalgie (Brustempfindlichkeit), Migräne.
Selten bis sehr selten: retinale Venenthrombose, ischämischer Schlaganfall (vor allem bei Frauen mit kardiovaskulärem Risikoprofil oder Vorerkrankungen, RUTH Studie), schwere allergische Reaktionen, Hautreaktionen einschließlich Stevens Johnson Syndrom (sehr selten).
Thromboserisiko: deutlich erhöht (etwa 2 bis 3 fach), vor allem in den ersten Monaten der Therapie. Bei Risikoprofil (Adipositas, Rauchen, vorbestehende Thromboseanamnese) sollte Raloxifen nicht eingesetzt werden.
Bei der RUTH Studie wurde bei Frauen mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder etablierter koronarer Herzerkrankung ein leicht erhöhtes Risiko für tödliche Schlaganfälle beobachtet, sodass die kardiovaskuläre Anamnese vor Therapiebeginn berücksichtigt werden muss.
Wechselwirkungen
- Cumarine wie Phenprocoumon, Warfarin: Raloxifen kann die antikoagulatorische Wirkung leicht reduzieren. INR Kontrolle bei Beginn oder Absetzen der Raloxifen Therapie.
- Cholestyramin: reduziert die Resorption von Raloxifen, Mindestabstand 12 Stunden zur Einnahme.
- Andere Östrogene oder Hormonpräparate: nicht empfohlen, da pharmakodynamische Interaktion.
- Lebendimpfstoffe: keine besondere Vorsicht erforderlich.
- Antikonvulsiva: theoretische Effekte auf die Resorption, klinisch in der Regel nicht relevant.
- Schilddrüsenhormone: in der Regel keine relevante Wechselwirkung.
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit: kontraindiziert, weil Raloxifen embryotoxisch und teratogen wirken kann.
Prämenopausale Frauen: nicht zugelassen und nicht ausreichend untersucht.
Kinder: nicht zugelassen.
Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, prämenopausale Frauen, aktive oder zurückliegende thromboembolische Ereignisse (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, retinale Venenthrombose), längere Immobilisation, ungeklärte vaginale Blutung, schwere Leberinsuffizienz, schwere Niereninsuffizienz, Endometrium oder Mammakarzinom in der aktiven Behandlung, bekannte Überempfindlichkeit.
Vor Therapie: ausführliche Anamnese auf Thromboserisiko, kardiovaskuläre Vorerkrankungen, Mammakarzinom Anamnese, gynäkologische Untersuchung mit Mammographie, Knochendichtemessung (DXA), Calcium und Vitamin D Status, Leber und Nierenwerte.
Während der Therapie: jährliche gynäkologische Kontrolle mit Mammographie, Reevaluation des Thromboserisikos, Knochendichtemessung alle 1 bis 2 Jahre, Beobachtung kardiovaskulärer Symptome.
Bei längerer Immobilisation (zum Beispiel großen Operationen, Krankenhausaufenthalten, Reisen über 4 Stunden): Therapieunterbrechung 72 Stunden vor und einige Tage nach der Immobilisationsphase, Wiederbeginn nach Mobilisation.
Lebensstil: ausgewogene Ernährung mit ausreichend Calcium (1000 bis 1200 mg pro Tag) und Vitamin D (800 IE pro Tag), regelmäßige körperliche Aktivität, Nichtrauchen, moderater Alkoholkonsum, Sturzprophylaxe bei Risikoprofil.
Verkehrstüchtigkeit: in der Regel nicht beeinträchtigt, bei Schwindel oder Sehstörungen Vorsicht.
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Häufig gestellte Fragen
Was ist ein SERM und wie unterscheidet sich Raloxifen von Tamoxifen?
SERM bedeutet selektiver Östrogenrezeptor Modulator. Diese Substanzen wirken je nach Gewebe wie ein Östrogen oder wie ein Antiöstrogen. Raloxifen wirkt am Knochen östrogenagonistisch (Schutz vor Osteoporose) und an der Brust antagonistisch (Reduktion Mammakarzinom Risiko). Tamoxifen wirkt ebenfalls als SERM, hat aber einen anderen Wirkungsschwerpunkt mit primärer Anwendung in der adjuvanten Therapie des hormonsensitiven Mammakarzinoms. Beide Substanzen erhöhen das Thromboserisiko, Tamoxifen zudem das Endometriumkarzinom Risiko, was bei Raloxifen nicht beobachtet wird.
Schützt Raloxifen vor allen Frakturen oder nur vor Wirbelkörperfrakturen?
In der MORE Studie wurde gezeigt, dass Raloxifen das Risiko für vertebrale (Wirbelkörper) Frakturen signifikant reduziert. Bei nicht vertebralen Frakturen, insbesondere am Schenkelhals, war die Wirkung in den Studien nicht statistisch signifikant. Daher gilt Raloxifen vor allem als Therapie bei Frauen mit erhöhtem Risiko für Wirbelkörperfrakturen. Bei sehr hohem Frakturrisiko an anderen Lokalisationen werden Bisphosphonate, Denosumab oder Teriparatid bevorzugt.
Warum bekomme ich unter Raloxifen Hitzewallungen?
Raloxifen wirkt am zentralen Nervensystem als Östrogenantagonist und kann dadurch klimakterische Beschwerden wie Hitzewallungen verstärken oder neu auslösen. Diese Nebenwirkung tritt vor allem zu Therapiebeginn auf und nimmt im weiteren Verlauf häufig ab. Daher ist Raloxifen nicht für Frauen mit ausgeprägten klimakterischen Beschwerden geeignet, die auch eine Linderung der Hitzewallungen suchen.
Wie hoch ist das Thromboserisiko unter Raloxifen?
Das Thromboserisiko ist unter Raloxifen etwa 2 bis 3 fach erhöht im Vergleich zu Frauen ohne Therapie. In absoluten Zahlen entspricht das bei postmenopausalen Frauen einem Anstieg von etwa 1 zusätzlichen Thrombose pro 1000 Frauen pro Jahr. Bei Risikoprofil mit Adipositas, Rauchen, früheren Thrombosen oder familiärer Thromboseneigung ist das Risiko deutlich höher und Raloxifen wird in der Regel nicht eingesetzt. Bei längeren Immobilisationsphasen Therapie pausieren.
Quellen
- Gelbe Liste, Raloxifen Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
- Dachverband Osteologie (DVO)
- AWMF S3 Leitlinie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose
- European Medicines Agency, EPAR Evista
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