Raloxifen：作为选择性雌激素受体调节剂的作用

Raloxifen (商品名Evista和仿制药)是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM),用于绝经后骨质疏松症的预防和治疗,以及预防绝经后高危女性浸润性乳腺癌的风险。Raloxifen具有组织特异性作用：在骨和脂质代谢中发挥激动剂作用,如同雌激素一样；而在乳房和子宫内膜中发挥拮抗剂作用,如同抗雌激素。这种双重作用使Raloxifen成为绝经后女性的吸引力治疗选择,这些女性希望获得骨骼保护,而不增加激素依赖性肿瘤的风险。

Raloxifen于1998年获准用于骨质疏松症治疗,2007年获准用于乳腺癌预防。与经典激素替代疗法相比,Raloxifen的优势在于不会导致阴道出血或子宫内膜增生。在MORE(Raloxifen多重结局评估)和CORE大型研究中证明,Raloxifen显著降低椎体骨折风险并降低乳腺癌风险。该治疗是双磷酸盐和Denosumab的替代或补充治疗。

作用机制

Raloxifen是苯并噻吩衍生物,通过与雌激素受体(ERα和ERβ)结合发挥作用。与雌二醇不同,Raloxifen根据组织和共激活因子产生不同的受体构象改变,从而导致激动或拮抗作用。在骨细胞、肝细胞和心血管系统中,Raloxifen发挥雌激素激动剂作用,介导雌激素样保护作用。在乳腺细胞和子宫内膜中,它发挥雌激素拮抗剂作用,阻断雌激素刺激的细胞增殖。

在骨上的激动剂作用是通过与成骨细胞和骨细胞结合来介导的,这降低了破骨细胞的活性并减缓骨吸收。这导致骨密度增加,特别是在脊柱,以及椎体骨折风险降低。在脂质代谢中,Raloxifen导致LDL和脂蛋白(a)降低,而不显著影响HDL。

从药代动力学角度,Raloxifen口服给药后吸收迅速,但具有明显的首过效应。绝对生物利用度约为2%,因为大部分在肠和肝中代谢为葡萄糖醛酸化物。消除半衰期约为27.7小时,因此一天一次给药足够。排泄主要经粪便,小部分经肾脏。

应用领域

• 绝经后骨质疏松症的治疗以降低椎体骨折风险
• 绝经后骨质疏松症的预防在骨折高风险女性中
• 乳腺癌风险降低在绝经后高危女性中(在美国获准,在欧洲作为额外适应症)

Raloxifen不适用于治疗更年期症状,如潮热,相反潮热可能在使用Raloxifen时出现或加重。也不用于已存在乳腺癌的一级治疗；Tamoxifen或芳香酶抑制剂是既定的治疗选择。

给药和用法

绝经后成年女性：Raloxifen 60 mg,一日一次口服。

治疗开始：在有适应症的情况下,最早在绝经后开始。

治疗持续时间：长期,通常数年,每年重新评估适应症和风险。

给药方式：用水送服,与进食无关。最好在每天同一时间。

遗漏用药：一旦发现立即服用。如果接近下次给药时间,则跳过遗漏的剂量并继续正常时间表。

钙和维生素D：如果摄入不足,建议补充,因为Raloxifen只有在钙和维生素D供应充足时才能最优发挥作用。

肾功能不全：中等至重度受损时需谨慎,重度肾功能不全时不推荐。肝功能不全：中等至重度受损时禁忌。

重要提示：长期制动(例如大型手术、住院、卧床)时应中断治疗,因为血栓形成风险增加。

不良反应

非常常见：潮热(特别是治疗初期)、类流感症状、腿部肌肉痉挛、外周水肿。

常见：头痛、头晕、胃肠道不适、皮疹、血压变化、疲劳。

偶见：深静脉血栓、肺栓塞、视觉障碍、乳房胀痛、偏头痛。

罕见至极罕见：视网膜静脉血栓、缺血性卒中(特别是在有心血管风险特征或既往病史的女性中,RUTH研究)、严重过敏反应、皮肤反应包括Stevens Johnson综合征(极罕见)。

血栓形成风险：明显增加(约2至3倍),特别是在治疗初期数个月。在具有风险特征(肥胖、吸烟、既往血栓史)的患者中不应使用Raloxifen。

在RUTH研究中观察到,在具有心血管危险因素或已确诊冠心病的女性中,致命性卒中风险略微增加,因此治疗前必须考虑心血管病史。

药物相互作用

• 香豆素类如酚丙香豆素、华法林：Raloxifen可轻微降低抗凝血活性。开始或停止Raloxifen治疗时监测INR。
• 考来胺：降低Raloxifen吸收,与给药间隔至少12小时。
• 其他雌激素或激素制剂：不推荐,因为存在药效学相互作用。
• 活疫苗：无需特殊注意。
• 抗惊厥药：理论上可能影响吸收,但临床通常无相关性。
• 甲状腺激素：通常无相关的药物相互作用。

特殊注意事项

妊娠和哺乳：禁忌,因为Raloxifen可能具有胚胎毒性和致畸性。

绝经前女性：未获准且未充分研究。

儿童：未获准。

禁忌症：妊娠、哺乳、绝经前女性、活跃或既往血栓栓塞事件(深静脉血栓、肺栓塞、视网膜静脉血栓)、长期制动、原因不明的阴道出血、重度肝功能不全、重度肾功能不全、正在进行治疗的子宫内膜或乳腺癌、已知的过敏反应。

治疗前：详细病史采集包括血栓风险、心血管既往病史、乳腺癌史、妇科检查包括乳房摄影、骨密度测量(DXA)、钙和维生素D状态、肝肾功能值。

治疗期间：每年妇科检查包括乳房摄影、血栓风险重新评估、每1至2年骨密度测量、观察心血管症状。

长期制动时(例如大型手术、住院、超过4小时的旅行)：在制动72小时前和制动后数天中断治疗,制动后恢复。

生活方式：均衡饮食,钙摄入充足(每天1000至1200毫克)和维生素D(每天800IU),定期体育活动,戒烟,适度饮酒,在风险人群中进行跌倒预防。

驾驶能力：通常不受影响,如出现头晕或视觉障碍需谨慎。

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常见问题

参考资源

• Gelbe Liste,Raloxifen活性成分概况
• BfArM,德国药品和医疗器械联邦研究所
• Dachverband Osteologie (DVO)
• AWMF S3指南骨质疏松症的预防、诊断和治疗
• 欧洲药品管理局,EPAR Evista