Teofilina: Efectividad en Asma y EPOC

La teofilina (nombres comerciales Bronchoretard, Euphylong, Solosin así como genéricos) es una metilxantina y químicamente está estrechamente relacionada con la cafeína y la teobromina. Utilizada ya a principios del siglo XX en la terapia bronquial, la teofilina se considera hoy en día un fármaco de reserva en el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Su importancia ha disminuido significativamente tras la introducción de sustancias inhaladas modernas, pero en situaciones seleccionadas la teofilina sigue siendo una opción útil, especialmente en pacientes que no están suficientemente controlados solo con terapia inhalada.

Lo característico es la estrecha ventana terapéutica: los niveles plasmáticos eficaces y las concentraciones tóxicas están muy cercanos. Esto hace que sea imprescindible una dosificación cuidadosa, mediciones regulares de niveles y una buena comprensión de las interacciones. Quienes prescriben teofilina pueden contar con un efecto probado mediante broncodilatación, fortalecimiento de los músculos respiratorios y un efecto antiinflamatorio leve, pero deben tener en cuenta los aspectos de seguridad.

Mecanismo de acción

La teofilina actúa a través de múltiples mecanismos. En primer plano se encuentra una inhibición no selectiva de las fosfodiesterasas (PDE3 y PDE4), lo que aumenta el nivel de AMPc intracelular. Como resultado, se produce una relajación de la musculatura bronquial lisa y, por lo tanto, broncodilatación. Además, la teofilina antagoniza los receptores de adenosina A1 y A2, lo que reduce la broncoconstricción inducida por adenosina y actúa de manera estimulante en el sistema nervioso central.

Otro efecto es la activación de la histona desacetilasa 2 (HDAC2), que reduce la expresión génica inflamatoria en el pulmón. Este efecto se discute especialmente en pacientes con EPOC, donde la sensibilidad a glucocorticoides se ve limitada por el estrés oxidativo. La teofilina también aumenta la contractilidad de la musculatura respiratoria, lo que puede ser clínicamente relevante en caso de fatiga muscular respiratoria.

La vida media es muy variable individualmente y en adultos sin comorbilidades se encuentra alrededor de 8 a 10 horas. Se prolonga en caso de enfermedad hepática, insuficiencia cardíaca, edad avanzada y en caso de inhibición de la enzima metabolizadora principal CYP1A2. Se acorta en fumadores, ya que el humo del tabaco induce CYP1A2. Los niveles plasmáticos terapéuticos se encuentran entre 8 y 20 µg por ml. Los valores superiores a 20 se asocian con efectos secundarios crecientes, los valores superiores a 30 con toxicidad grave.

Indicaciones

• Asma bronquial como fármaco de escalada de reserva, complementario a glucocorticoides inhalados y agonistas beta 2 de acción prolongada, especialmente en molestias nocturnas o control sintomático insuficiente
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como complemento en pacientes con control sintomático insuficiente bajo terapia inhalada
• Exacerbación asmática aguda grave, intravenosa como reserva, cuando los agonistas beta 2 y los glucocorticoides sistémicos no son suficientes
• Apnea del prematuro, en medicina intensiva pediátrica como terapia estimulante respiratoria
• Bradicardia y disfunción del nódulo sinusal en constelaciones cardiológicas especializadas, muy raramente

La teofilina no es la primera opción en el asma o la EPOC, porque las sustancias inhaladas son más controlables y tienen un perfil de efectos secundarios más favorable. Una terapia con teofilina debe estar en manos de neumólogos, internistas o pediatras experimentados.

Posología y administración

Adultos vía oral con liberación retardada: Inicio con 200 mg dos veces al día, aumento según nivel plasmático y tolerabilidad a generalmente 300 a 400 mg dos veces al día. Dosis máxima individual, frecuentemente 800 a 900 mg por día, dependiendo del nivel.

Aguda intravenosa: Bolo de 5 a 6 mg por kg de peso corporal durante 30 minutos, seguida de infusión continua de 0,3 a 0,7 mg por kg de peso corporal y hora. En pacientes que ya toman teofilina por vía oral, controlar el nivel antes del bolo o reducir el bolo para evitar sobredosis.

Pediátrica: Posología adaptada al peso, los niveles individuales son obligatorios. En prematuros, dosificación más baja debido a metabolización más lenta.

Medición de niveles: recomendada tres a cinco días después del inicio de la terapia o cambio de dosis. En caso de medicación concomitante o comorbilidad, individualmente más temprano. Rango objetivo 8 a 20 µg por ml.

Insuficiencia renal: generalmente no se requiere ajuste de dosis. Insuficiencia hepática, insuficiencia cardíaca, edad avanzada: dosis significativamente reducida y controles de nivel frecuentes, porque la vida media se prolonga. Fumadores: frecuentemente dosis más altas debido a metabolización inducida.

Administración: Comprimidos de liberación retardada tragarlos enteros, con suficiente agua, preferentemente de manera uniforme a lo largo del día. Algunos preparados deben desarrollar su efecto principal por la mañana, otros por la noche, dependiendo del perfil de eficacia. El cambio repentino entre preparados de diferentes fabricantes puede alterar los niveles.

Efectos secundarios

En niveles dentro del rango terapéutico: Náuseas, acidez estomacal, dolores de cabeza, inquietud, insomnio, temblor, taquicardia.

En niveles superiores a 20 µg por ml: Vómitos, diarrea, hiperactividad, sudoración, hipertensión, taquicardia marcada, hiperreflexia, hipocaliemia e hiperglucemia.

En niveles superiores a 30 µg por ml: Convulsiones, arritmias graves (especialmente taquicardias supraventriculares, extrasístoles, taquicardias ventriculares), hipotensión hemodinámicamente relevante, alteración del estado de conciencia. Una intoxicación grave por teofilina es una situación de emergencia de cuidados intensivos.

Antídoto: no existe antídoto específico. El tratamiento de la intoxicación se realiza de forma sintomática con carbón activado, estabilización hemodinámica, tratamiento de convulsiones con benzodiazepinas, corrección de hipocaliemia y en casos graves hemodiálisis para reducir los niveles.

Uso a largo plazo: Insomnio, gastritis irritable y reflujo son razones frecuentes para el abandono de la terapia. Un ajuste del tiempo de administración puede ayudar.

Interacciones

• Inhibidores de CYP1A2 como ciprofloxacino, norfloxacino, fluvoxamina, cimetidina, anticonceptivos orales, eritromicina, claritromicina: aumento marcado de los niveles de teofilina, riesgo de toxicidad, ajuste de dosis o evitación requerida.
• Inductores de CYP1A2 como rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, humo de tabaco: niveles reducidos, frecuentemente se requieren dosis más altas.
• Agonistas beta 2 (salbutamol, formoterol, salmeterol): efecto broncodilatador aditivo deseado, simultáneamente taquicardia aditiva, temblor e hipocaliemia.
• Glucocorticoides: conjuntamente con teofilina, propensión aumentada a hipocaliemia, especialmente bajo agonistas beta 2 adicionales.
• Diuréticos como furosemida e hidroclorotiazida: hipocaliemia aditiva, precaución en pacientes con propensión a arritmias.
• Adenosina: la teofilina antagoniza el efecto, lo que es clínicamente relevante en pruebas de esfuerzo cardíaco basadas en adenosina.
• Alopurinol, disulfiram, metotrexato: inhibición de CYP, posible aumento de niveles.

Observaciones especiales

Embarazo: La teofilina se considera aplicable con indicación estricta y control regular de niveles. Debido al aclaramiento aumentado durante el embarazo, los niveles pueden disminuir, ajustar la dosis si es necesario. Lactancia: Paso a la leche materna, observe signos como inquietud, dificultad para alimentarse o taquicardia en el lactante.

Niños: establecida en pediatría, especialmente en apnea del prematuro. Los controles de nivel son obligatorios.

Pacientes ancianos: vida media prolongada, comorbilidades frecuentes. Reducción de dosis y controles frecuentes son necesarios.

Antes de iniciar la terapia: Antecedentes de enfermedades cardíacas previas, convulsiones, hipertiroidismo, úlceras gastrointestinales. Estas constelaciones son críticas y pueden requerir evitar la terapia o supervisión estricta.

Cambio de preparado: La teofilina es un candidato clásico de sustancia para cambio aut idem con consecuencias farmacocinéticas. Al cambiar entre genéricos o entre diferentes formas de liberación retardada, controle los niveles.

Aptitud para conducir: generalmente conservada, en caso de temblor o trastornos del sueño evaluación individual.

Estilo de vida: El humo del tabaco afecta significativamente la eficacia. Quienes dejan de fumar deben hacerse controlar el nivel de teofilina, ya que los niveles pueden aumentar dentro de pocas semanas.

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• Salbutamol, agonista beta 2 de acción corta en obstrucción bronquial aguda
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• Budesonid, glucocorticoide inhalado en asma y EPOC
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Preguntas frecuentes

Fuentes

• Gelbe Liste, perfil del principio activo teofilina
• BfArM, Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Médicos
• AWMF, Directriz nacional de atención para asma y EPOC
• Iniciativa GOLD, recomendaciones internacionales para EPOC