Teclistamab: Eficacia en el Mieloma Múltiple

Teclistamab (nombre comercial Tecvayli) es un anticuerpo biespecífico activador de células T que está autorizado en la UE desde agosto de 2022. Se une simultáneamente al antígeno de maduración de células B (BCMA) en las células del mieloma y a CD3 en los linfocitos T. De este modo, obliga a las células T del propio cuerpo a atacar directamente las células plasmáticas malignas. Teclistamab se encuentra entre las terapias más modernas del mieloma múltiple y se utiliza en pacientes fuertemente pretratados que han recibido múltiples líneas terapéuticas anteriores.

Esta clase de sustancias ha ampliado significativamente el espectro de tratamiento para pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario en los últimos años. En estudios realizados en pacientes fuertemente pretratados se han logrado tasas de respuesta de aproximadamente el 60 por ciento, un resultado notable en esta línea tardía. La aplicación se realiza exclusivamente en centros especializados de hematooncología, ya que las reacciones adversas características y graves como el síndrome de liberación de citocinas (SLC) y los síntomas neurológicos requieren un seguimiento intensivo.

Mecanismo de acción

Teclistamab es un anticuerpo biespecífico con dos sitios de unión. Un sitio de unión se une selectivamente a BCMA, un receptor de superficie expresado en células plasmáticas y especialmente en células del mieloma maligno. El segundo sitio de unión se une a CD3, un componente del complejo del receptor de células T en linfocitos T. Mediante la unión simultánea a ambos tipos celulares, se llevan las células T directamente a la célula del mieloma y se activan. Las células T liberan gránzima B y perforina y destruyen la célula del mieloma.

A diferencia de los anticuerpos monoclonales anti-CD38 como daratumumab, los anticuerpos biespecíficos utilizan activamente el sistema de células T del propio cuerpo. Esta activación selectiva de células T produce un efecto citotóxico fuerte, pero también causa una liberación sistémica de citocinas que provoca el síndrome de liberación de citocinas. Un aumento gradual de la dosis (fase de escalada) reduce el riesgo de episodios graves de SLC.

Farmacocinéticamente, teclistamab muestra una vida media de aproximadamente 11 días. La sustancia se inyecta por vía subcutánea y se aumenta gradualmente a dosis más altas, luego se mantiene semanalmente. Es posible reducir la dosis a cada dos semanas después de 6 meses de remisión sostenida.

Indicaciones

• Mieloma múltiple recidivante o refractario en adultos que han recibido previamente al menos tres líneas de terapia incluyendo un inmunomodulador, un inhibidor de proteasoma y un anticuerpo anti-CD38, y que muestran progresión de la enfermedad bajo la última terapia
• Pacientes con estado de rendimiento ECOG 0 o 1 sin comorbilidades cardíacas, pulmonares o neurológicas graves, que puedan tolerar una terapia intensiva
• Función puente antes del trasplante alogénico de células madre en constelaciones específicas
• Fuera de indicación o en el contexto de ensayos clínicos en líneas de terapia anteriores para evaluar la eficacia en constelaciones de primera línea

Teclistamab no está autorizado para la terapia de primera línea. Una aplicación amplia fuera de centros especializados no es posible debido al seguimiento complejo requerido.

Posología y modo de administración

Fase de escalada: Día 1: 0,06 mg por kg de peso corporal por vía subcutánea, Día 4: 0,3 mg por kg, Día 7: 1,5 mg por kg.

Terapia de mantenimiento: 1,5 mg por kg de peso corporal por vía subcutánea una vez a la semana. Después de 6 meses de remisión sostenida, reducir a 1,5 mg por kg cada dos semanas.

Premedicación: 30 a 60 minutos antes de cada dosis de escalada y la primera dosis después de la escalada: glucocorticoide (dexametasona 16 mg o metilprednisolona 80 mg), antagonista H1 de histamina, paracetamol. Después, premedicación solo según sea necesario.

Hospitalización: Durante la fase de escalada y en la primera dosis de mantenimiento, ingreso hospitalario durante 48 horas para observar el riesgo de SLC. Las dosis posteriores pueden administrarse de forma ambulatoria si no han ocurrido reacciones adversas relevantes.

Insuficiencia renal e insuficiencia hepática: generalmente sin ajuste de dosis, ya que no hay eliminación renal o hepática relevante.

Duración del tratamiento: hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Es posible una terapia de mantenimiento durante varios años, siempre que la eficacia y tolerabilidad sean adecuadas.

Reacciones adversas

Muy frecuentes: Síndrome de liberación de citocinas (SLC) con fiebre, escalofríos, hipotensión, hipoxia, especialmente durante la fase de escalada. Hipogammaglobulinemia con mayor tendencia a infecciones. Neutropenia, trombocitopenia, anemia.

Frecuentes: Fatiga, náuseas, diarrea, reacciones en el sitio de inyección, tasa de infección aumentada (especialmente infecciones respiratorias, neumonía, infecciones oportunistas).

Reacciones adversas inmunomediadas características: Síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes (ICANS) con confusión, trastornos del habla, temblor, convulsiones u obnubilación de la conciencia. Tratamiento inmediato con glucocorticoides es necesario.

Raras pero relevantes: Infecciones graves o potencialmente mortales (reactivación de CMV, pneumocistosis, infecciones fúngicas invasivas), neumonitis, hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves.

Clasificación de SLC: Grado 1 (fiebre sin hipotensión o hipoxia), Grado 2 (fiebre con hipotensión sensible a aporte de volumen o con hipoxia sensible a máscara de O2), Grado 3 (hipotensión con vasopresor o hipoxia con O2 de alto flujo), Grado 4 (potencialmente mortal). Tratamiento según grado con tocilizumab como antagonista de IL-6 y glucocorticoides.

Interacciones

• Otras inmunoterapias (células CAR T, otros anticuerpos biespecíficos): La combinación solo en ensayos clínicos debido a riesgos poco claros.
• Vacunas de virus vivos: Contraindicadas durante el tratamiento y varios meses después debido a inmunosupresión.
• Glucocorticoides: Establecidos en la premedicación y terapia del SLC, la coadministración a largo plazo aumenta el riesgo de infección.
• Tocilizumab: Antagonista de IL-6 como terapia específica del SLC.
• Antibióticos y antifúngicos profilácticos: En terapia prolongada en pacientes de riesgo para la prevención de infecciones oportunistas.
• Interacciones farmacocinéticas a través de CYP: No relevantes, ya que teclistamab no se metaboliza a través de CYP. Indirectamente, el SLC puede reducir la actividad de CYP, por lo que otros medicamentos pueden mostrar niveles elevados temporalmente.

Precauciones especiales

Embarazo: Teclistamab está contraindicado en el embarazo porque los anticuerpos monoclonales pueden atravesar la placenta. Las mujeres en edad fértil requieren anticoncepción confiable durante el tratamiento y al menos 5 meses después. Lactancia: No se recomienda la lactancia durante el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento: diagnóstico exhaustivo con punción de médula ósea, pruebas de imagen, hemograma, niveles de inmunoglobulinas, estado de hepatitis B y C, VIH, cribado de tuberculosis. Información sobre SLC, ICANS, riesgo de infección y signos de emergencia.

Fase de escalada: Ingreso hospitalario con monitoreo continuo. El SLC típicamente ocurre 1 a 3 días después de cada dosis de escalada. Tratamiento inmediato con tocilizumab y glucocorticoides al presentarse.

Profilaxis de infecciones: Profilaxis de pneumocistosis con trimetoprim-sulfametoxazol o dapsona, profilaxis antiviral contra HSV y VZV, monitoreo de CMV si procede. Sustitución con inmunoglobulina intravenosa en hipogammaglobulinemia clínicamente relevante.

Tarjeta de emergencia: Los pacientes reciben una tarjeta de emergencia con información sobre el tratamiento en curso. En caso de ingreso de emergencia en una clínica diferente, los médicos tratantes pueden evaluar y tratar inmediatamente el riesgo de SLC.

Controles de seguimiento: Determinación regular de hemograma, inmunoglobulinas, marcadores de enfermedad como cadenas ligeras libres en suero e pruebas de imagen. Reevaluación inmediata en caso de deterioro clínico.

Aptitud para conducir: No conducir durante la fase de escalada y si hay indicios de toxicidad neurológica. De lo contrario, evaluación individual en fase estable.

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• Dexametasona, glucocorticoide en premedicación y terapia del SLC

Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA, Tecvayli (Teclistamab) EPAR
• Gelbe Liste, Perfil de sustancia activa Teclistamab
• BfArM, Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos
• AWMF, Directrices oncológicas
• ESMO, Sociedad Europea de Oncología Médica